氨氯地平的应用

背景及概述^[1][2]

氨氯地平是新一代的长效、碱性二氢吡啶型钙通道拮抗剂,是第3代钙拮抗剂的代表。它和其他的二氢吡啶型钙通道拮抗剂一样,是通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位点(N位点)起作用,影响钙通道的特性。它的优越性是起效慢,作用持续时间长,给药方便及副作用少。由于其独特的结构及药理特性,已广泛用于治疗高血压和心绞痛。

理化性质及结构^[1]

氨氯地平，IUPAC命名：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，是长效的钙通道阻滞剂，其用于治疗诸如心绞痛、高血压、充血性心力衰竭等心血管病。

氨氯地平是具有手性中心的手性化合物。一般而言，纯的立体异构体已知具有比外消旋混合物更好的治疗效果。而且，外消旋化合物趋向于具有不同的药物动力学特性，这取决于异构体化合物或它们的盐的空间排列。由于氨氯地平具有一个手性中心，所以其存在两种可能的立体异构体，即，R-(+)-氨氯地平和S-(-)-氨氯地平，它们在药物动力学特性上彼此不同。

氨氯地平的R-(+)-异构体是平滑肌细胞迁移的有效抑制剂，尽管事实是其不展示出钙通道阻滞活性。因此，其用于预防和治疗动脉粥样硬化。另一方面，氨氯地平的(S)-(-)-异构体是有效的钙通道阻滞剂。为了理想地用作钙通道阻滞剂，氨氯地平以S-(-)-氨氯地平的形式给药，基本上没有其(+)立体异构体(美国专利第6,057,344号)。美国专利第6,291,490号也公开了S-(-)-氨氯地平，其报道S-(-)-氨氯地平避免了外消旋混合物中氨氯地平的副作用。

氨氯地平

药理学特点

氨氯地平具有典型的硝苯地平家族分子结构,同时又有一个独特的氨基酸侧链,与生物膜的膜磷脂有高度亲和力,其很强的亲脂性使其聚集在血管细胞膜脂质层内的位置很深。药物在这一部位聚集,并由此缓慢地向钙通道的受体扩散,因此其起效缓慢并具有持久维持的效应,这是抗高血压作用的两个基本特点,也是选择抗高血压治疗药物所必需的。

受体结合研究证实氨氯地平与二氢吡啶类识别位点有竞争性高度亲和力,从受体解离比其他相关钙通道拮抗剂慢得多,与苯脘胺类受体也有相互作用,因此可能具有其他钙通道拮抗剂所不具备的独特药理学性质。关于药代动力学,同其他的二氢吡啶型钙通道拮抗剂一样,氨氯地平首先经过肝脏代谢,形成无活性的代谢产物,并主要由肾脏排泄,因此慢性肝病时应减量应用。

老年人因为肝血流量减少,而易于在体内积蓄。氨氯地平吸收缓慢,需用药后6～12h达到血浓度高峰,长期用药其血浆水平升高,可能是因为其半衰期延长所致。生物利用度为60%～80%,血浆蛋白结合率高,分布容积大,清除半衰期35～48h,长期用药后会轻度延长。

临床应用

1991年在Pack-er等进行的2个短期的实验中(8～12周),用氨氯地平治疗心衰,结果却显示氨氯地平可以改善病人的症状,在提高运动耐量的同时不会对病人的心衰有不良影响。近年在国外进行的7个大型实验,学者们研究了氨氯地平对高血压及其他心血管疾病治疗的临床疗效及远期效果,也有了另人惊喜的结果。已经完成的PraiseStudy证明,对心功能3～4级,射血分数<30%的心衰病人,氨氯地平使非缺血性心功能不全组死亡率降低42%,对缺血性心功能不全组死亡率无明显影响。

同时在氨氯地平治疗组,血流动力学明显改善,恶化性心绞痛较对照组减少,血压不稳定状态也少。Packer等人也对186个心功能2～3级的心衰病人进行了实验,分成氨氯地平组及安慰剂组,所有的病人都给予地高辛和利尿剂,80%的病人还给予了血管紧张素转换酶抑制剂,结果显示氨氯地平组的病人运动耐量明显提高,心衰症状明显好转。除临床观察结果以外,在进行的一系列动物实验研究中,也证实了氨氯地平同其他钙拮抗剂相比作用不同之处。

目前氨氯地平已经广泛用于治疗高血压和心绞痛,其治疗单纯收缩期高血压的疗效与依那普利相似。对老年人的降压效果与年轻人同样显著,氨氯地平能持续24h稳定控制血压,从而保护靶器官。国外研究已证实氨氯地平有显著的抗心绞痛作用,因心绞痛发作频率有明显的昼夜节律,早晨是发作的高峰时间,而氨氯地平由于24h稳定的血药浓度,因此能持续24h控制心绞痛发作,疗效优于硝苯地平。

研究结果还显示了氨氯地平对左心室肥厚的逆转作用。高血压病人在无明显左心室收缩功能损害表现时,往往舒张功能已经损害,伴有左心室肥厚,而舒张功能的减退与长期的压力负荷增高有关。氨氯地平每日一次,能有效减低高血压病人的左心室重量,改善左心室的舒张功能。

Kloner等用氨氯地平单独治疗轻至中度的高血压病人,16周后左心室重量减少20g/m2,40周后减少了43g/m2,Lom-bardo等比较血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂氨氯地平的治疗效果,发现氨氯地平逆转左心室肥厚的效果与血管紧张素转换酶抑制剂相近,而且不伴有左心室容积及射血分数的改变。

制备

从外消旋氨氯地平分离S-(-)-氨氯地平：

1.将10g(24.26mmol)(R，S)-氨氯地平溶解在50ml二甲基乙酰胺(DMAC)中，然后向其中加入3.8g(1.0摩尔当量)的L-酒石酸。将得到的混合物冷却至5℃并且搅拌2hrs。将由此形成的沉淀通过过滤除去后，将剩余的滤液与30ml二氯甲烷和250ml正己烷混合12hrs，伴随搅拌。将由此形成的沉淀用30ml正己烷洗涤并于50℃下在真空中干燥，得到S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-DMAC溶剂合物。

2. 从S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-DMAC溶剂合物制备S-(-)-氨氯地平：向100ml甲醇中加入5.5g步骤1中得到的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-DMAC溶剂合物，然后加热回流6hrs。冷却至室温并过滤之后，将由此得到的沉淀溶解在33ml二氯甲烷中，并且随后用33ml 2NNaOH搅拌下处理40min。将通过层分离形成的有机层用蒸馏水洗涤并浓缩。向油相中缓慢加入5ml二氯甲烷和50ml正己烷，接着搅拌4hrs。将由此形成的沉淀通过过滤移走，用30ml正己烷洗涤，并且于50℃真空中干燥，得到S-(-)-氨氯地平。

主要参考资料

[1] 刘钰华. (2010). 氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压并高血脂的疗效. 实用医学杂志, 26(19), 3614-3615.

[2] 麦文秀, 苏金和, & 黎志恒. (2013). 左旋氨氯地平和氨氯地平治疗轻中度高血压的临床观察. 2013年广东省药师周大会.

[3] 石建霞. (2013). 氨氯地平阿托伐他汀钙片应用于高血压并高血脂治疗的临床效果分析. 河北医学, 19(4), 521-524.