来曲唑的研究现状及其溶解度测定

发布日期:2026/11/10 11:21:00

理化性质

来曲唑(Letrozole)是一种白色或类白色结晶性固体粉末。其化学名称为1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑。分子式为C17H11N5,CAS号为112809-51-5，相对分子质量为285.31g/mol。来曲唑不溶于水，微溶于甲醇、乙醇，易溶于乙腈和丙酮。

研究现状

来曲唑是一种非甾体类第三代芳香化酶抑制剂，最初由诺华公司研发生产，之后在三十多个国家和地区获批上市销售。目前，来曲唑已经被广泛用于绝经后乳腺癌晚期的治疗。来曲唑的氰基和三氮唑能可逆性地与CYP450中的血红素铁结合，占据了芳香化酶的活性位点，这一过程有效抑制了雄激素向雌激素的转化，导致患者体内雌激素水平下降，进而控制癌细胞的增殖。来曲唑对全身系统和靶器官无潜在毒性，具有高效、副作用低、选择性高、耐药性好等优点。此外，来曲唑还可用于治疗其他妇产科激素依赖性疾病，如排卵障碍性不育症!89、子宫内膜异位症等。据报道，来曲唑有三种晶型，晶型I、晶型II和晶型III(无定形)。晶型I在室温下为稳定晶型，并且已经被应用于药物制剂[1]。

溶解度测定

根据预实验结果，来曲唑在乙腈、丙酮和酯类溶剂中溶解度较大，鉴于来曲唑原料药成本较高，本研究采取激光动态法进行溶解度的测定以降低原料消耗。本研究在常压下和278.15K-323.15K范围内，对来曲唑在纯溶剂和二元混合溶剂中的溶解度进行了测定。实验装置如图所示。

来曲唑溶解度测定装置

测定结果：根据ICH Q3C残留溶剂的指导原则，选取了十二种溶剂，其中，甲醇和乙腈为第二类溶剂,其他均为第三类溶剂(低毒溶剂)。在常压下和278.15K-323.15K范围内,测定了来曲唑在这十二种纯溶剂中的溶解度,测量结果如图所示。图中实线为Apelblat模型的计算值。

来曲唑在十二种纯溶剂中的溶解度

由图可知，在十二种纯溶剂中，来曲唑的溶解度都随着温度的升高而增大。乙腈的溶解度曲线与乙酸甲酯和乙酸乙酯发生了交叉，这是因为溶质在乙腈中的溶解度对温度变化更敏感。在298.15K时，来曲唑在溶剂中的溶解度顺序为:丙酮>乙酸甲酯>乙腈>乙酸乙酯>乙酸丙酯>乙酸丁酯>乙酸异丁酯>乙酸异丙酯>甲醇>乙醇>正丙醇>异丙醇。可以发现，在醇类和酯类中，来曲唑的溶解度随着碳链长度的增加而降低，在支链溶剂中的溶解度低于在直链溶剂中的溶解度，这可能是因为溶剂分子中较长的碳链和支链使空间位阻增加，从而阻碍了溶质分子的溶解[1]。