来曲唑的作用是什么

发布日期:2020/10/23 9:04:26

【背景及概述】^[1][2]

无排卵或排卵障碍是引起不孕的主要原因之一。促排卵治疗是辅助生殖技术(ART)中关键的一步，应用于排卵障碍导致的不孕症治疗，或用于有正常排卵的超排卵助孕技术。现在一般常用的促排卵药物有克氯米芬(CC)、人绝经期促性腺激素(HMG)、促卵泡素(FSH)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、促性腺激素释放激素颉颃剂(GnRHA )、生长激素(GH)等，并且在实际操作中根据患者的具体情况而制定很多治疗方案。这些促排卵药的应用为获取多个卵子提供了保证。但是，又可以直或间接影响内源性激素平衡，干扰子宫内膜的正常发育和内膜与胚泡发育的同步性，影响内源性甾体激素对子宫内膜的生理调节作用，使子宫内膜不同于自然周期，从而影响胚泡的着床和胚胎发育，导致临床妊娠率较低，约28 %。此外，若使用不当还会产生不良反应，如流产、多胎、早产、孕期合并症，甚至发生严重的卵巢过度刺激综合征(OHSS)。

用于治疗雌激素依赖性疾病的芳香酶抑制剂(AIs)-来曲唑(LE)，化学名为4，4' -[ (1H-1，2，4-三唑-1-基)-亚甲基]-双-苄腈，其促排卵作用已引起国内外学者的关注，近年来对其的研究和应用非常多。1997 年来曲唑应用于动物促排卵研究。将其应用于临床，取得了良好的结果，证实了来曲唑有类似CC 的促排卵作用。从此，国外多家生殖中心的临床研究也肯定了来曲唑的促排卵疗效。双盲随机对照试验也表明，来曲唑有促使卵泡生长的效果，来曲唑可能成为新一代促排卵药物。

【适应症】^[3]

治疗绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。

【规格】^[3]

来曲唑片：2.5 mg。

【用法用量】^[3]

口服：一次2.5 mg，一日1次，治疗持续到肿瘤出现进展为止。

【药理作用及作用机制】^[4]

来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物。来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活性比代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。

【药代动力学】^[1]

来曲唑是一种口服的非甾体高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物。与雌激素生物合成的限速酶-P450 芳香化酶中的亚铁血红素可逆性结合，1 mg/d～5 mg/d 的剂量可抑制雌激素水平的97 %～ 99 %，对酶的抑制程度可达99 %以上，显著降低雌激素水平。P450arom是位于染色体15q21 .2 区位的CYP19 基因编码产物，可分别将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。来曲唑由于选择性高，不影响其他甾体激素生物合成。口服来曲唑后药物很快在胃肠道被完全吸收，1 h达最高血药浓度，并很快分布到组织间；其半衰期短，约48 h，可以很快从体内被清除；生物利用度高，达99 .9 %；血清蛋白结合率低；被清除主要通过代谢成无药理作用的羟基代谢产物的途径，几乎所有来曲唑代谢产物和约5 %原药通过肾脏排泄。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，无明显禁忌症，安全且相对价廉。

【药物相互作用】^[4]

该药与三苯氧胺或其他芳香化酶抑制剂联合用药，疗效并不提高。

【不良反应】^[5]

常见恶心、呕吐、消化不良，便秘、腹泻、食欲减退、食欲增加、体重增加、头痛、头晕、高血压、发热、面部潮红、脱发、多汗、红斑、斑丘疹、银屑病、皮肤疱疹、肌痛、骨痛、关节痛、关节炎、疲乏、虚弱、全身不适、水肿；少见尿道感染、白细胞计数减少、高胆固醇、体重降低、抑郁、焦虑、紧张、易怒、精神不振、嗜睡、失眠、记忆力损伤、感觉障碍、感觉异常、味觉障碍、白内障、眼部刺激、视物模糊、心悸、心动过速、血栓性静脉炎、肺栓塞、动脉血栓、脑血管梗死、低血压、呼吸困难、腹痛、口腔炎、口干、黏膜干燥、ALT及AST升高、瘙痒症、皮肤干燥、风咳、尿频、阴道出血阴道异常分泌、阴道干燥、乳腺疼痛、发热、口渴，长期应用可致骨质疏松和骨折。

【注意事项】^[5]

1. 严重肝功能不全的患者，其全身药物浓度和药物的终末半衰期接近健康志愿者的2倍，应严密观察。

2. 没有在肌酐清除率<10 ml/min的女性中使用过本品。

3. 运动员慎用。

【禁忌】^[4]

1. 对本药过敏者禁用。

2. 严重肝功能不全者禁用。

3. 绝经前妇女及哺乳期妇女、孕妇、儿童禁用。

【制备】^[6]

方法1：:来曲唑的反合成分析非常简单，首先通过C—C键切割得到4-氟苯腈211和1-(4-氰基苄基)-1H-1，2，4-三氮唑212；然后，中间体化合物212经C—N键切割得到三氮唑213 和4-溴甲基苯腈214，后者再经官能团转化就得到4-甲基苯腈215。

方法2：以对甲基苯腈215为起始原料，通过Wohl-Zieg来曲唑r反应，在催化量过氧苯甲酸酐存在下，与溴代丁二酰亚胺(NBS，216)反应生成4-溴甲基苯腈214，然后再与三氮唑213在二氯甲烷中发生S_N2取代反应生成1-(4-氰基苄基)-1H-1，2，4-三氮唑212，最后，在DMF中叔丁醇钾存在下，与4-氟苯腈211发生缩合反应制得来曲唑210。