来曲唑的相关研究

芳香化酶负责将睾酮转化为雌酮(E1)和将雄烯二酮转化为雌二醇(E2)。作为绝经前的女性的主要雌激素来源，卵巢和胎盘中的芳香化酶含量最高。但是，在其他组织中也发现了芳香化酶，如肝、肾、肾上腺、大脑、肌肉和皮下脂肪。这些组织也会产生少量的雌激素。女性绝经后，这些组织是雌激素的主要来源。芳香化酶抑制剂能够阻止周边组织的雌激素合成，因此，被用作绝经后女性的雌激素受体阳性乳腺癌抗雌激素治疗。

来曲唑是一种特殊的非甾类芳香化酶抑制剂，对肾上腺糖皮质激素或盐皮质激素合成无影响或影响很小。来曲唑于1997年在美国经批准用于绝经后雌激素受体阳性的乳腺癌治疗。

用途

来曲唑可用于绝经后雌激素敏感乳腺癌的辅助治疗，每日一次（口服），最长可连续服用五年。来曲唑还可作为一线药物，用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性（或未知）局部晚期或转移性乳腺癌。

相关研究

来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活性比代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150〜250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。2009年来曲唑全球销量12.66亿美元，排在该类抗肿瘤药物的名，拥有较好的市场前景。

肝毒性

1%的患者出现血清酶含量升高，但通常为轻度、无症状和自限性的，几乎不需要调整剂量。长期服用来曲唑发生临床症状明显的肝损伤的病例极少。如有，一般出现在治疗的前六个月内，症状各异。文献中相关病例数量过少，因此无法总结临床特征。免疫超敏症状（发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多症）并不常见，自身抗体合成比例也很低。发表文献中无来曲唑引致急性肝功能衰竭、慢性肝炎或胆管消失综合征的病例。与他莫昔芬不同，来曲唑不会导致脂肪肝、脂肪性肝炎或肝硬化。

损伤机制

来曲唑导致肝损伤的原因可能与其代谢产生的有毒或免疫性中间物有关。来曲唑主要由肝脏细胞色素P450系统代谢，是CYP 2A6的强效抑制剂，并轻度抑制CYP 2C19。

用药结果和药物管理

来曲唑导致的肝损伤通常是轻度的和自限性的，表现为暂时性无症状的血清酶升高。曾有其他芳香化酶抑制剂导致女性急性肝功能衰竭的报告，但来曲唑尚无此类报告。极少证据表明来曲唑和他莫昔芬以及其他芳香化酶抑制剂（与来曲唑在化学结构上有很大不同）间存在交叉敏感性，从而引起肝损伤。