托伐普坦的药理作用及应用

背景及概述^[1][2]

托伐普坦是由日本大冢公司开发的，美国FDA 于 2009年批准上市，用于治疗心衰等患者。托伐普坦片的商品名是苏麦卡，它的合成路线的难度主要体现在苯并七元环的构建。心力衰竭的治疗是一个研究的热点，把开发新的利尿剂是其战略目标之一。所以拮抗精氨酸加压素是防止心衰发展的行之有效的方法。精氨酸加压素 V2 受体拮抗剂托伐普坦与 V2 受体的亲和力是天然血管加压素的 1. 8倍，故可拮抗血管加压素作用，特别适用于心衰合并低钠血症水肿的患者。托伐普坦是全球范围内的首个血管加压素受体拮抗剂，是世界上首个口服普坦类药物，临床研究表明，它与其他抗心衰药物相比耐受性好，治疗中不必限制水的摄入，不良反应轻，应用前景广阔。

制备^[1]

以化合物 2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯为原料 2 -氨-基-5-氯苯甲酸甲酯与对甲苯磺酸氨基保护反应，然后与溴丁酸乙酯反应生成化合物2，化合物2 经过 Dieckmann 缩合关环成苯并氮杂卓的母环3。化合物 3 在酸性条件下脱去羧酸乙酯的到化合物4，化合物 4 在多聚磷酸溶液中脱去对甲苯磺酸保护基生成化合物5。化合物5为托伐普坦的关键中间体。将化合物5 和三乙胺于二氯甲烷中，缓慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯，通过硅胶色谱柱分离，得到中间体6。化合物 6 室温下二氧化铂氢化还原反应，后处理，浓缩，残留物通过硅胶色谱柱分离，得到中间体7。重复第五步操作得到化合物8。将中间体8 加入甲醇中，室温下分批加入硼氢化钠还原反应，氯仿萃取浓缩后用无水甲醇-无水乙醚重结晶，得到产品托伐普坦。反应式如图 2 所示。

药理作用^[2]

血管加压素是人体调节水平衡最主要的激素，它的分泌受渗透压感受器和压力感受器调节。托伐普坦结构为苯氮杂卓类衍生物， 与V2受体的亲和力是与V1a受体亲和力的29倍以上，为天然精氨酸加压素的1.8倍。托伐普坦与集合管上的V2受体结合并阻断其活性，使AQP2从内膜上脱落，降低其表达，阻止了V2受体介导的肾脏水重吸收；增加尿液中游离水的排泄，减少水潴留，降低容量负荷，不影响电解质，恢复钠离子水平；抑制cAMP生成和积聚，升高血浆中钠离子浓度， 帮助多余的水份从尿液排出； 托伐普坦对多囊肾的治疗机制：抑制多囊肾细胞内cAMP积聚，通过减少囊液分泌从而内衬细胞增生来抑制囊肿生长。

药代动力学^[2]

Shoaf等报道健康受试者（白种人）中单剂量日一次给药至480mg、 多 剂量给药达300mg后的药动学研究显示，AUC在低剂量时随剂量按比例相应增加，但当剂量≥60mg时，Cmax的增加与剂量增加不呈线性关系。2h~4h起效， 4h~8h达峰值，峰值效应的60%可持续至用药24h后；体外实验提示托伐普坦经CYP3A4/5代谢，为P-糖蛋白（P-gp）底物，可以竞争性阻止地高辛在肾近曲小管的分泌排泄。药物吸收不受食物影响，血浆蛋白结合率99%，生物利用度约为40%，表观分布容积3L/kg，口服后，清除率约为4ml·min^-1·kg^-1，消除相半衰期约为12h。治疗期间不需要限制饮用液体。

该药的药代动力学研究在国内鲜有报道。李媛媛等用3周期自身交叉拉丁方设计，36名健康男性受试者分别单剂量口服3种托伐普坦受试药物， 结果托伐普坦口服吸收迅速，约2h即达峰，试验中的Tmax和Cmax与Shoaf报道的类似，t1/2略高，这可能与受试者的种族差异有关。夏志高等对24例健康受试者研究表明单次15mg~60mg给药后， 托伐普坦的体内暴露符合剂量线性特征；连续多次30mg给药达稳态后，托伐普坦在体内基本无蓄积。在一项托伐普坦对华法林药代动力学/药效动力学影响的研究中，23名健康男性和女性受试者（白人）比较单用华法林或华法林合用托伐普坦10天，分析每天凝血指标凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR），以及华法林及其代谢产物血药浓度变化。研究结果提示托伐普坦对华法林的有效血药浓度的影响无统计学意义。

临床应用和适应症^[2]

低钠血症是住院患者常见的并发症，88%低钠血症患者合并低钾血症，血氧与血钠也呈正相关。托伐普坦已批准适用于治疗高容量或等容量低钠血症（血清钠离子浓度＜125mmol/L/d），或已出现低钠血症的明显症状，并拒绝限制流质进行矫正的心力衰竭、肝硬化、SIADH患者。2014年3月日本批准Samsca（商品名）治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）；2015年5月欧盟批准JINARC（商品名）治疗AMPKD。目前托伐普坦也是唯一可以用于肝硬化低钠血症的普坦类药物。多项研究证实血管加压素受体V2、V3在垂体和异位促肾上腺皮质激素（ACTH）瘤中有过度表达，选择性V2、V3受体拮抗剂可能具有抗ACTH分泌性肿瘤的治疗作用，但这需要进一步研究证实。

主要参考资料

[1]彭伟,陈磊.精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的合成进展[J].药学研究,2015,34(03):172-176.

[2]齐菲,张士红.选择性AVP受体拮抗剂托伐普坦的药理及应用评价[J].医学与哲学(B),2016,37(02):63-66.