AZD8055在治疗癌症中的研究

AZD8055是高选择性ATP竞争性mTOR激酶抑制剂，可同时抑制mTORC1与mTORC2复合物，不作用于PI3K，能够抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡与自噬、阻滞细胞周期，广泛用于PI3K/Akt/mTOR通路机制及抗肿瘤药物体外与体内研究。

研究进展

为探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mTOR)双重抑制剂AZD8055对人胆管癌HuCCT1细胞自噬和凋亡的影响。刘特思等人采用MTT法检测不同浓度的AZD8055对HuCCT1细胞活力的抑制作用;吖啶橙染色检测AZD8055处理胆管癌细胞后,细胞自噬小体形成情况;Western blot法观察细胞凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax和cleaved caspase-3以及自噬相关标志蛋白beclin 1、LC3 和p62 的表达;Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡。结果:AZD8055显著抑制胆管癌细胞的活力(P<0.05).吖啶橙染色后,AZD8055用药组橙红色颗粒增多. Western blot实验显示,AZD8055处理后,与对照组相比自噬标志蛋白beclin 1表达上调,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比例上调,p62表达下调;cleaved caspase-3表达降低,促凋亡蛋白Bax表达降低,抑凋亡蛋白Bcl-2表达升高( P<0.05).流式细胞术显示, AZD8055可抑制细胞凋亡。结论:AZD8055可抑制胆管癌细胞的生长,其机制可能与诱导细胞自噬相关[1]。

李鹏等人探讨了AZD8055对肝癌细胞增殖和克隆形成能力的影响及其分子机制。方法将肝癌细胞系huh7随机分为对照组(DMSO)和加药组(AZD8055),MrTr法检测huh7细胞增殖,平板克隆实验检测肝癌细胞克隆形成能力,AnexinV/FITC双染法检测细胞凋亡率,免疫印迹法检测AMPK蛋白表达和磷酸化水平。结果，AZD8055抑制肝癌细胞的增殖呈浓度和时间依赖性(P＜0.05)，AZD8055处理导致肝癌细胞克隆数目减少以及诱导细胞发生凋亡(P＜0.05)，AZD8055处理引起AMPK蛋白磷酸化水平上升,但对总蛋白表达水平影响不大。AMPK蛋白抑制剂Dorsomorphin通过抑制AMPK蛋白磷酸化水平而降低AZD8055对肝癌细胞的抑制作用。结论，AZD8055可以抑制肝癌细胞的增殖和克隆形成能力,并且主要通过调节AMPK蛋白的磷酸化水平实现其对增殖的抑制作用[2]。

李科等人探讨了AZD8055对人宫颈癌Hela细胞增殖、凋亡和糖酵解的影响,并探索其潜在分子机制。方法将Hela细胞在10nm AZD8055的作用下培养24、48或者72h,MTT检测细胞增殖;Annexin-V/PI染色法检测细胞凋亡;糖酵解活性由乳酸脱氢酶(LDH)活性及乳酸生成量来确定;qRT-PCR和western blotting法检测mRNA和蛋白质表达水平。结果，随着作用时间的延长,AZD8055能有效抑制Hela细胞的增殖和糖酵解,并诱导细胞发生凋亡;mTORC1底物p70S6K和mTORC2底物Akt的磷酸化水平显著下调,提示mTOR的激酶活性被抑制。结论，AZD8055能抑制人宫颈癌Hela细胞增殖并诱导其凋亡,Hela细胞中miR-143的表达水平与AZD8055的处理时间呈正相关[3]。

参考文献

[1] 刘特思,闫文帝,王雪,等. AZD8055对胆管癌细胞自噬和凋亡的影响[J]. 中国病理生理杂志,2018,34(6):1020-1024. DOI:10.3969/j.issn.1000-4718.2018.06.010.

[2] 李鹏,王亚红,杨拉维,等. AZD8055抑制肝癌huh7细胞增殖和促细胞凋亡[J]. 基础医学与临床,2014,34(6):771-775.

[3] 李科,周军,李坚,等. AZD8055对宫颈癌细胞增殖和糖酵解的抑制作用[J]. 中国现代医学杂志,2013,23(34):25-29.