利拉鲁肽的应用

背景及概述^[1][2][3]

2型糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷和作用障碍为主要特征的慢性疾病。随着经济的高速发展，糖尿病患者数量急剧上升，根据国际糖尿病联盟(IDF) 统计，2010 年全球糖尿病患者已经由2000年的1.51 亿增加到2.85 亿，预计到2030 年全球将有近5 亿人罹患糖尿病。我国已成为糖尿病的重灾区，成人糖尿病患者总数达9 240 万。目前，糖尿病的治疗药物主要有双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α- 糖苷酶抑制剂和胰岛素等。

胰高血糖素样肽－1(GLP-1 ) 是一种肠促胰素，为人体内源性多肽，主要通过促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌实现降糖作用，已成为近年的研究热点。体内天然GLP-1 会被二肽基肽酶－ 4 (DPP-4 ) 迅速降解，无法直接用于临床，而GLP-1 类似物利拉鲁肽克服了GLP-1 易降解缺点，为2 型糖尿病的治疗提供了新选择。

从利拉鲁肽的临床研究可以看出，利拉鲁肽对HbA1c 和FPG 均有显著的改善作用，对胰岛β 细胞功能也有潜在的改善作用。相对于其他降糖药，利拉鲁肽很少发生严重的低血糖反应，较为安全。利拉鲁肽最常见不良反应是恶心，但大多是轻度的，且易快速耐受。长期使用利鲁肽的降低HbA1c 作用是稳定的，虽然会产生抗体，但远低于同类其他品种，且对长期效果没有影响。

结构^[1]

利拉鲁肽又叫NN2211，是一种酰胺化GLP-1 类似物，分子式C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁，相对分子质量为3 751.2。该药为无色或几乎无色的澄明等渗液，pH 为8.15。利拉鲁肽与人体天然GLP-1 氨基酸序列有97% 高度同源，分子结构变化是天然GLP-1 分子第34 位赖氨酸被精氨酸取代，第26 位赖氨酸上增加1 个由谷氨酸介导的16 碳棕榈酰脂肪酸侧链，在保留天然功效的同时又能延长其酰化产物与蛋白结合时间。

其化学结构式见图：

适应症^[3]

2 型糖尿病。

规格^[4]

注射液：18mg：3ml/支。

用法用量^[4]

起始剂量0.6mg，固定时间1次/d，不受进餐时间限制，至少1周后，剂量应增加至1.2mg。根据临床应答情况，在至少1周后可将剂量增加至1.8mg，预计一些患者在将剂量从1.2mg增加至1.8mg 时可以获益，剂量1.8mg/d。

药理作用^[1]

利拉鲁肽可直接激活β 细胞膜上GLP-1 受体，刺激β 细胞再生、β 细胞增生及抑制β 细胞凋亡，从而增加β细胞数量。对人类胚胎或胎儿使用利拉鲁肽，可增加胰腺发育过程中原始β 细胞数目。利拉鲁肽可通过调节凋亡相关基因的表达谱来抑制新鲜分离的人胰岛细胞死亡。

利拉鲁肽能使C 肽分泌增多，胰岛素原/ 胰岛素值降低，β 细胞功能增加30% ；据糖耐量受损( IGT) 和空腹血糖受损( IFG) 人群研究显示，利拉鲁肽能增加胰岛素合成，逆转糖尿病前期，显著降低糖尿病患病率。利拉鲁肽还可作用于胰岛α 细胞，强烈抑制胰高血糖素释放； 也可作用于胰岛δ 细胞，促进生长抑素的分泌(生长抑素同时又可参与抑制胰高血糖素的分泌过程) 。

药代动力学^[1]

1. 吸收和分布

利拉鲁肽的分子结构大，制成等渗注射液，可在注射部位聚合形成七聚体，从而减慢吸收速度。该药在健康受试者体内的达峰时间( tmax) 为10～14 h，2 型糖尿病患者体内tmax 为( 10.1 ± 3.0) h。在15～25 μg / kg 剂量范围内，健康受试者体内药物浓度( Cmax) 和药-时曲线下面积( AUC) 呈剂量依赖性；单次给予利拉鲁肽，AUC 的个体内变异系数为11%。

2. 代谢和排泄

天然人GLP-1 在体内可被DPP-4 迅速降解排出体外，血浆半衰期( t1/2 ) 很短。利拉鲁肽虽然是GLP-1 的类似物，代谢过程却与之不同。利拉鲁肽分子内部联系牢固，化学稳定性强，可暂时避开DPP-4 的降解，使失活速度减慢，克服了GLP-1 易降解的缺点。其在体内以类似大分子蛋白经由内源性代谢方式降解成为多肽、氨基酸和脂肪酸片段等，特异性消除器官尚不确定。

不良反应^[3]

利拉鲁肽的不良反应较少，主要包括以下方面：

1. 胃肠道反应：发生率7% ～ 40% ，常见于治疗第1 周，随后发生率会逐渐降低，4 周后发生率和严重程度都会有所下降。

2. 免疫原性反应：在临床试验中，超过8.6% 使用利拉鲁肽的患者体内出现了利拉鲁肽抗体,与其他GLP-1 类似物相比，利拉鲁肽的抗体产生相对很少，这可能是由于利拉鲁肽是人类GLP-1 高度同系物所致。

3.  胰腺炎风险：利拉鲁肽有罕见急性胰腺炎的报道，其发生率约为0.34 例/ 1 000( 人·年) ，与正常人群发生率相当。建议使用GLP-1 类似物的患者避免饮酒，胆结石患者应慎用此类药物。

4. 注射部位反应：在长期(26 周或更长时间内) 对照试验中，约2% 接受利拉鲁肽的受试者有注射部位反应，主要表现为出现皮疹和红斑等症状。这些反应通常都为轻度，且不会导致停药。

5. 诱发甲状腺不良反应及乳头状甲状腺癌的风险：临床经利拉鲁肽治疗患者中，有6 例( 0.19% ) 乳头状甲状腺癌和7 例( 0.26%) 低血糖症的报道； 而在其他治疗组中，只有1 例乳头状甲状腺癌，无低血糖症的报道。

6. 急性肾损伤风险：利拉鲁肽的恶心呕吐等不良反应对胰腺的影响可能会导致急性肾损伤，以及致命和非致命性出血性坏死胰腺炎。

7. 其他不良反应：经利拉鲁肽治疗的患者有4% 出现血清胆红素浓度轻微增加，在临床试验中报道的不良事件还有头痛、流感、鼻窦炎、鼻咽炎、眩晕、疲倦、背痛、泌尿系感染、高血压等。

8. 生育安全性：利拉鲁肽的哺乳期使用安全性还未确定，孕期安全性等级为C。目前，利拉鲁肽的药品说明书不推荐在怀孕和哺乳期间使用。

药物相互作用^[3]

利拉鲁肽能延缓胃排空，可能影响同服药物的吸收。临床药理试验显示，利拉鲁肽可使地高辛AUC下降，赖诺普利AUC 下降，阿托伐他汀tmax 延长，对乙酰氨基酚Cmax 下降，灰黄霉素Cmax 增加； 与复方口服避孕药(30 μg 炔雌醇+150 μg 左炔诺孕酮) 合用，复方口服避孕药Cmax 下降，tmax 延长；与CYP450 和血浆蛋白结合有关的药物发生相互作用的可能性较低。目前，其与胰岛素联使用尚无数据支持。尽管上述药物吸收变化程度还不具临床意义，但合用时仍应需谨慎。

注意事项^[3]

2011年6月美国FDA警示，应警惕刚拉鲁肽相关胰腺炎和甲状腺C细胞肿瘤风险。

制备^[5]

 一种高收率、低成本、反应 条件温和、有利于实现产业化利拉鲁肽制备方法。本发明采用的技术方案如下：

(1) 用脱保护试剂对Fmoc-Gly-Wang树脂脱保护，去Fmoc保护基团；所述脱保护试 剂为哌啶/DMF溶液，哌啶占所述脱保护试剂的体积百分比为30～50％；所述脱保护的反应 温度为10～25℃；

(2) 将所述去保护的Fmoc-Gly-Wang树脂与保护氨基酸逐一偶联获得利拉鲁肽主 链树脂；其中第12位～第14位三个保护氨基酸是以保护肽片段X进行偶联；第20位～第22位三个保护氨基酸是以保护肽片段Y进行偶联；第31位以Boc-His(trt)-OH保护形式进行偶联；其偶联氨基酸片段为：Boc-His(trt)-Ala-Glu(otbu)-Gly-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Asp (otbu)-Y(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(otbu)-Gly-Gln(trt)-X(alloc)-Glu(otbu)-Phe-Ile- Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-Wang树脂，其中X为Ala-Ala-Lys；Y为Val-Ser-Ser；

(3) 将利拉鲁肽主链肽树脂脱除赖氨酸侧链的alloc保护，逐一偶联侧链，得到利 拉鲁肽肽树脂；

(4) 将利拉鲁肽肽树脂在裂解液中裂解，得到利拉鲁肽粗品；

(5) 将利拉鲁肽粗品纯化，得到利拉鲁肽精品。

主要参考资料

[1] 高茜倩, 陈玉文, 刘萍. 利拉鲁肽治疗糖尿病的作用特点及安全性[J]. 中国药业, 2015, 24(3): 1-4.

[2] 陈群峰, 王永祥. 利拉鲁肽临床研究进展[J]. 世界临床药物, 2013, 34(5): 312-315. 

[3] 许美玲, 仇雨轩, 于俊杰, 等. 利拉鲁肽治疗 2 型糖尿病的临床研究进展[J]. 现代生物医学进展, 2015, 15(3): 598-600.

[4] 新编妇幼专科用药速查手册

[5]龙春艳；易文铖；杨玲玲；倪红飞；田安全.一种利拉鲁肽的制备方法CN201710030103.6，申请日20170116