利拉鲁肽作用机制

第十四届诺和诺德糖尿病论坛（NNDU）今日在四川成都隆重开幕，德国波鸿鲁尔大学医院的Michael Nauck教授介绍了GLP-1R激动剂利拉鲁肽的机制研究进展，指出GLP-1R的广泛分布为GLP-1高效控糖之外的多重生物学效应如降脂、减重、减少肝脏脂肪变性以及降压等提供了机制层面的支持，而正在进行的利拉鲁肽及其他GLP-1R激动剂的长期心血管终点试验有望为其安全性甚至心血管获益提供进一步证据。

GLP-1控糖作用发现之旅

1983年Bell GI等在分析胰高糖素前体即胰高糖素原的基因序列时发现了胰高糖素样肽-1（GLP-1），其在体内的生物活性形式为GLP-1（7-37）多肽和GLP-1（7-36）酰胺，其中约80％的GLP-1循环活性来自GLP-1（7-36）酰胺。GLP-1是人体内主要的肠促胰素之一，在肠道营养物的刺激下由肠道L细胞分泌。动物实验显示，GLP-1可有效并呈剂量依赖性地增加胰腺的胰岛素分泌。

口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的效应大于静脉注射葡萄糖，这种额外效应被称为“肠促胰素效应”。与健康人群相比，2型糖尿病（T2DM）患者的肠促胰素效应明显减弱。而临床研究已经证实，在T2DM患者中，GLP-1静脉注射可增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素释放，促使患者血糖正常化。同时值得关注的是，药理学浓度的GLP-1仅在血糖浓度≥4.3 mmol/L时发挥促胰岛素分泌的作用，在血糖浓度低于4.3 mmol/L时，GLP-1不再具有促胰岛素活性，提示GLP-1促进胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖性。

GLP-1控糖及多重效应的胰外机制研究进展

最新研究显示，GLP-1受体（GLP-1R）广泛分布于胰腺、脑、心脏、胃肠道、肾脏、肺、血管等多个器官或组织。GLP-1R激动剂通过促进胰岛素的合成及分泌，抑制胰高糖素分泌，刺激β细胞增殖及新生并抑制β细胞凋亡，促进心肌、骨骼肌和脂肪细胞的葡萄糖摄入，增加肝脏糖原贮积等发挥其高效控糖作用；此外，GLP-1R激动剂还可延缓胃排空、减少摄食，减轻患者体重，改善血脂和血压控制，同时具有神经和心肌细胞保护作用（图1）。

图1. GLP-1R激动剂的胰外作用

利拉鲁肽降低食欲，减轻体重

对所有T2DM患者，无论体重指数如何，GLP-1R激动剂利拉鲁肽均可减轻体重，增加患者饱胀感，降低食欲，减少能量摄入。Secher A等提出，利拉鲁肽减轻体重可能是通过GLP-1R直接刺激阿黑皮素原（POMC）/可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART）神经元，并通过抑制局部GABA神经元来间接抑制弓状核神经肽Y（ARC-NPY）神经元而实现。

利拉鲁肽的心脏代谢效应

T2DM患者常合并多种心血管危险因素，50%合并血脂异常，57%有肝脂肪变性，70%合并高血压，超半数T2DM患者会死于冠状动脉疾病、卒中和周围血管病等心血管事件，因此管理心血管风险是糖尿病治疗重要的组成部分。

研究发现，在T2DM患者中，与安慰剂或其他降糖药物相比，利拉鲁肽可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平；显著降低谷丙转氨酶（ALT）升高患者的ALT水平，并有改善肝脏脂肪变性的趋势；显著减少肥胖患者的肝内脂质。Farr S和Sharma S等提出，GLP-1可能通过减少肠道对膳食脂质的吸收，预防肠乳糜微粒输出增加，阻止异常内质网应激反应使肝脏细胞免于发生脂肪酸相关死亡，激活自噬减少脂肪酸堆积等，从而抑制餐后高甘油三酯血症，保护肝脏细胞，阻止肝脂肪变性的发生。

血压方面，利拉鲁肽作用于心肌细胞GLP-1R，促进心房利钠肽（ANP）分泌，ANP作用于内皮细胞、血管平滑肌和肾脏，增加血管通透性、舒张血管、增加排钠，从而降低血压。利拉鲁肽治疗2周内即可见收缩压（SBP）降低，该作用在研究期间持续存在。但在健康男性中，GLP-1不会降低SBP或增加ANP。

总之，目前认为，GLP-1或基于肠促胰素的治疗通过降低高血糖、改善血脂、降压、增加心率、减轻体重、改善内皮功能障碍以及减轻心肌缺血再灌注损伤等发挥其心血管效应。

此外，利拉鲁肽的神经保护作用也受到关注。动物实验显示，利拉鲁肽可减少β淀粉样蛋白斑块负荷、致密核心斑块、降低炎症反应并促进神经再生，这或许为阿尔兹海默病的治疗指引了新的研究方向。

结语

GLP-1R激动剂利拉鲁肽不仅以葡萄糖浓度依赖性的方式安全、高效地降低血糖，且具有多种胰外效应，包括减重、改善血脂和肝酶、减少肝脂肪变性、降压、神经保护等作用。鉴于GLP-1的整体生物学效应模式显示其对多种心血管危险因素均有影响，因此正在进行的GLP-1R激动剂长期心血管终点试验有望支持其心血管安全性甚至获益。