高血压药甲基多巴或可用于预防I型糖尿病

最近佛罗里达大学医学院的研究人员，通过对FDA批准的1500多种药物进行研究发现，甲基多巴可以预防1型糖尿病，甚至可以防止胰岛β细胞被自身免疫反应所破坏。

甲基多巴是一种抗高血压药物，临床使用历史已有50多年。该研究聚焦在一种与60%以上1型糖尿病相关的免疫蛋白DQ8上，通过分子对接虚拟筛选发现了甲基多巴。在新近诊断为1型糖尿病的20例患者中，甲基多巴不仅阻断了DQ8等位基因的免疫活性，而且还能稳定疾病。

图:对FDA批准的小分子药物进行虚拟筛选获得评分较高的化合物。A:HLA-DQ8多肽；B:分子对接评分。

 “这是个针对1型糖尿病预防的个性化治疗，有了这种药物，我们就有可能使60%以上1型糖尿病患者得到有效预防。”美国科罗拉多大学医学院的儿童糖尿病研究中心医学博士亚伦·米歇尔斯称。一项名为TN-23的多中心临床研究将进一步评估甲基多巴的安全性、有效性和作用方式。

图:甲基多巴以及与HLA-DQ8分子对接3D图

概念验证试验

尽管1型糖尿病患者胰岛素缺乏被广泛认为是由自身免疫介导的胰腺细胞破坏引起的，但迄今为止在1型糖尿病治疗中免疫疗法仅提供了有限的临床获益。过去十年的研究表明，人类白细胞抗原(HLA)基因DQ8与自激活T细胞免疫应答有关，DQ8在50% - 60%的1型糖尿病患者中存在并且能增加患病风险。最开始以DQ8等位基因为新的治疗靶点，在体外使用T细胞生物测定法评估前40个高评分化合物改变胰岛素/DQ8特异性T细胞免疫应答能力，由此发现了化合物四氮杂环十二烷(TATD)能够直接与肽/DQ8复合物相互作用而无细胞毒性，此外研究还发现此化合物可预防或延迟糖尿病发作，阻断T/B细胞的相互作用，减少组织特异性破坏并能维持糖尿病小鼠的葡萄糖耐受性。

分子对接显示，甲基多巴与TATD具有相同的结合口袋。体外试验表明甲基多巴可抑制T细胞免疫应答能力，并以剂量依赖性的方式阻断DQ8的抗原表达，阻止其它肽与等位基因结合而无明显细胞毒性。在非肥胖的糖尿病小鼠中，甲基多巴可阻断DQ8抗原的表达。在一项由20名患者参与的单臂、开放标签的Ib期临床实验中探索了剂量梯度，低、中、高剂量的甲基多巴胺可显著降低40%的DQ8抗原。为了防止甲基多巴引起低血压，患者在6周内服用了三次甲基多巴胺。这是一种耐受性良好的药物，没有严重的不良反应。

老药新用的一个重要优势是老药的安全性已经过临床考验，潜在的并发症和脱靶效应明确。尽管尚需更多临床证据验证甲基多巴在1型糖尿病治疗的有效性和安全性，但其在临床使用已超过50年，因此“被认为是安全的”，即使是在大约10%的携带DQ8等位基因的欧洲裔美国人中。

参考：

Methyldopa blocks MHC class II binding todisease-specific antigens in autoimmune diabetes.  David A. Ostrov etc. Journal of ClinicalInvestigation, 2018.