烟酰胺单核苷酸(NMN)的研究及应用进展

烟酰胺单核苷酸(NMN)是哺乳动物体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)补救合成途径的中间体,NMN在人体内通过转化为NAD+来发挥其生理功能，如激活NAD+底物依赖性酶Sirt1(组蛋白脱乙酰酶,又称沉默调节蛋白)、调节细胞存活和死亡、维持氧化还原状态等。 近期研究发现,通过调节生物体内NMN的水平，对心脑血管疾病、神经退行性病及老化退行性疾病等有较好的治疗和修复作用;另外，NMN还可通过参与和调节机体的内分泌,起到保护和修复胰岛功能，增加胰岛素的分泌，防治糖尿病和肥胖等代谢性疾病的作用。

【文献解读】

NMN是烟酰胺磷酸核糖转移酶反应的产物,是NAD+的关键前体之一。在哺乳动物体内,NMN由烟酰胺在烟酰胺磷酸核糖转移酶的催化下生成,随后NMN在烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶的催化下生成NAD+。细胞外NMN需要去磷酸转化为烟酰胺核苷才能进入肝细胞内部,进入胞内后,烟酰胺核苷在烟酰胺核苷激酶1的作用下磷酸化生成NMN,随后NMN和ATP结合生成NAD+。近年研究发现,人为补充NMN能够修复脑损伤、改善胰岛功能、保护心脏免于缺血再灌注损伤、修复脑线粒体呼吸缺陷,对老年退行性疾病、视网膜退行性疾病、2型糖尿病、脑出血等均具有一定治疗作用。

1.NMN对脑卒中的治疗作用

NMN通过改善缺血后组织的生物能量代谢防止脑缺血诱导的神经细胞凋亡,并促进脑缺血后的神经再生,因此NMN对缺血性脑损伤有强保护作用。对于出血性脑损伤,提高NMN水平可以降低梗死组织中血红蛋白含量,减轻出血和水肿,降低由氧化应激造成的脑组织氧化毒性损伤。

2.NMN对心脏缺血再灌注的治疗作用

缺血后心脏中的NAD+含量降低,外源性NMN可增加心脏中的NAD+和NADH含量,减少梗塞面积,且数据显示NMN减少梗死面积的大小与Sirt1表达水平正相关。

3.NMN对阿尔茨海默氏病的治疗作用

NMN通过激活c-Jun氨基末端激酶,改善了患阿尔茨海默氏病小鼠的行为认知障碍,抑制了β-淀粉样蛋白生成,减轻了神经系统淀粉样斑块负荷、突触损伤和炎症反应。

4.NMN对帕金森病的治疗作用

NMN可以提高神经细胞存活率,减少细胞凋亡,恢复NAD+和ATP水平,抑制细胞凋亡,抵御能量损伤,改善线粒体抑制剂诱导的能量代谢障碍。

5.NMN延缓衰老

研究发现补充NMN加速了NAD+的补救生物合成的周转,从而激活了Sirt1反应。Sirt1可以诱导DNA沉默,有助于抗衰老和延长寿命。

6.NMN对2型糖尿病的治疗作用

研究发现,NMN可以改善高果糖组小鼠的胰岛功能障碍,逆转促炎细胞因子介导的编码胰岛标记基因表达的变化,降低促炎因子的表达,恢复胰岛素分泌,改善细胞因子介导的胰岛功能障碍。

7.NMN对急性肾损伤的治疗作用

研究表明,Sirt1和NAD+的水平随着年龄增长而降低;老年生物体肾脏中的NAD+和Sirt1减少会导致AKI的易感性增加;补充NMN可以保护小鼠免受顺铂(可用于抑制DNA的复制)诱导的AKI;NAD+/Sirt1保护肾的机制涉及JNK途径的表观遗传调控。

8.NMN对血管障碍的治疗作用

补充NMN可以减少整个血管中胶原蛋白的积累,增加动脉弹性蛋白积累,降低动脉硬化,延缓随着年龄的增长而发生的动脉老化。另外,NMN还可以改善血浆中脂质分布和维持血糖水平,从而改善血管功能。

9. NMN对视力退行性疾病的治疗作用

补充NMN可恢复小鼠正常的基础糖酵解功能、线粒体功能和适应代谢应激的能力,减少感光细胞死亡,显著改善暗视力和视网膜功能。

10. NMN对肥胖相关疾病的治疗作用

运动是抵抗肥胖的有效手段,这是由于运动导致NAD+水平上升,增强了线粒体能量代谢,而NMN也可以提高NAD+的水平,因此理论上施用NMN可以达到与运动同样的减肥效果。有研究对比补充NMN和运动对抵抗肥胖的作用,结果表明补充NMN增加了脂肪分解代谢,提高了肝脏中的NAD+水平,而运动主要提高了肌肉中NAD+的水平,这提示了基于NAD+前体NMN用于治疗肥胖相关的肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝病的可能性。

烟酰胺单核苷酸作为NAD+补救途径中的中间体,具有抗氧化、减少氧化应激的作用,在一些具体疾病的治疗,如脑卒中、心脏缺血再灌注、阿尔茨海默氏病、帕金森病、急性肾损伤、视网膜退行性疾病、2型糖尿病等中也有良好表现。特别是在抗衰老方面,NMN可以减缓生物体的生理衰退,增强能量代谢,延长寿命。

来源：生命探索频道