齐多夫定

齐多夫定为抗病毒药，化学式为C10H13N5O4，用于艾滋病或与艾滋病有关的综合症患者及免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗。1987年3月19日，美国食品与药品管理署批准该药上市。齐多夫定是世界上个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。

01 药理分类

抗病毒药。

02 贮藏方法

遮光，密封保存。

03 适应症

与其他抗-逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

04 注意事项

1、应提醒患者注意其同时应用的其它药物的不良反应。

2、应告诫患者该药尚未被证明能预防HIV通过性接触或血液污染的传播。

3、齐多夫定不能治愈HIV感染，患者仍存在着与免疫抑制相关疾患的危险，如条件致病菌所致感染及恶性肿瘤等。虽然有实验数据表明齐多夫定可减少条件致病菌感染及恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的发生机率，但证据尚不够充分。对于HIV感染晚期患者，目前的研究结果表明，接受齐多夫定治疗组与未接受治疗组患淋巴瘤的机率是相同的。对于长期接受齐多夫多定治疗的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的机率尚不清楚。应提醒那些在怀孕期间使用齐多夫定预防HIV的母婴传播，尽管进行了治疗，但在某些病例中仍有发生母婴传播的可能。

4、血液学不良反应：

（1）对于早期HIV感染患者（通常骨髓功能储备较好），血液学不良反应的发生率较低，根据患者的整体情况，可适当降低血常规的监测频率，例如可每1-3月一次。血红蛋白7.5g/dl（4.65mmol/L）-9g/dl（5.59mmol/L）或中粒细胞计数低至（0.75×109/L-1.0×109/L），则应减少每日剂量直至有骨髓恢复的迹象；否则，应停止用药（2-4周）以促进骨髓恢复。通常在减少用药剂量两周内，骨髓得到恢复。对于出现重症贫血的患者，在进行剂量调整的同时，应予以输血治疗。

（2）对于晚期HIV感染患者，接受齐多夫定治疗会出现贫血（通常于用药6周后出现，少数病例出现较早），中性粒细胞减少（通常于用药4周后出现，有时出现较早）及白细胞减少（通常继发于中性粒细胞减少）等不良反应。这些现象常见于高剂量（1200-1500mg/日）和治疗前骨髓功能储备不好的患者，特别是对于晚期HIV患者。应仔细监测血液学参数。

（3）对于晚期HIV病患者，建议治疗开始后的3个月内，至少每2周查一次血常规，以后至少每月检查一次。对于先前骨髓储备量少的患者，用药时应特别小心，起始剂量应降低。

5、特别注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝：

  有报道单独或联合应用抗逆转录病毒核苷酸类似物治疗HIV感染，包括齐多夫定，会出现乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的严重不良反应。大多数病例出现于女性患者。对于任何接受齐多夫定的患者均应给予上述警告，特别是具肝脏疾患已知危险因素的患者。对于在用齐多夫定治疗的患者，如在临床上或试验室检查中出现乳酸酸中毒或肝毒的征象，则应停止用药。

6、对驾驶和机械操作能力的影响：

目前尚无齐多夫定对驾驶及操作能力影响的研究报道。从该药的药理学特性无法进一步推测该药对上述行为的影响。然而，当评估患者驾驶或操作机械的能力时，应虑及患者临床状况及齐多夫定的不良反应。

05 用法与用量

齐多夫定胶囊【0.1g/粒】

1、成人用药剂量口服，本品与其他抗-逆转录病毒药物合用的推荐剂量为每日 500 或 600 mg，分 2-3 次给药。另外，一些研究结果表明，每日 1000 mg，分次给药的方案是有效的。每日低于 1000 mg 剂量的齐多夫定对 HIV 感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。

2、用于预防母—婴传播的剂量下列齐多夫定的剂量已证实有效: 口服，本品用于妊娠妇女(孕周 ＞ 14 周)的推荐剂量是每日 500 mg(每次 100 mg，每日五次)至开始分娩。在生产期间齐多夫定需静脉给药 2 mg/kg，给药时间为 1 小时以上。随后继续静脉注射 1 mg/kg/每小时至脐带结扎。新生儿应按 2 mg/kg 的剂量给予齐多夫定口服液。每 6 小时服药一次。生后 12 小时内开始给药并持续服至 6 周。不能口服的婴儿应静脉给予齐多夫定 1.5 mg/kg，每 6 小时给药一次，每次给药时间大于 30 分钟。

3、血液系统不良反应患者的剂量调整对于血红蛋白水平降至 7.5 g/dl(4.65 mmol/l)～9 g/dl(5.59 mmol/l)或中性粒细胞计数降至（0.75×109/L-1.0×109/L）的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗。

4、肾功能损害者的用药剂量与健康人相比，晚期肾衰患者齐多夫定的血浆峰浓度高出 50% ，系统暴露(以齐多夫定浓度-时间曲线下面积表示)增加 100% ，而半衰期无明显改变。肾功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代谢物的贮积，该代谢物无毒性作用。晚期肾衰患者每日使用 300-400 mg 为合适的剂量。治疗中应根据患者的血液学参数及临床反应调整剂量。血液透析及腹膜透析对齐多夫定的排泄无明显影响，而其葡萄糖苷酸代谢物的排泄增加。对于进行血液透析及腹膜透析的晚期肾病患者，推荐剂量为每 6～8 小时 100 mg。

5、肝功能受损者的用药剂量从肝硬化患者中得到的资料表明，肝功能受损患者因为葡糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定的蓄积。肝功能受损患者须进行剂量调整，但因资料有限，目前尚无理想的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血浆浓度，医师应特别注意患者有无不耐受的征象，并适当调整和/或延长用药间隔。

06 禁忌

1、本品禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成分过敏者。

2、本品禁用于中性粒细胞计数异常低下（0.75×109/L）者或血红蛋白水平异常低下（7.5g/dl或4.65mmol/L）者。

07 特殊人群

1、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：

①研究证实，对怀孕14周以上的妇女给予齐多夫定，并且继续对她们的婴儿治疗可显著的降低母-婴HIV传播（感染率安慰剂组23%，齐多夫定组8%）。在怀孕14周至34周期间开始口服齐多夫定并持续至分娩开始。分娩过程中静脉给药。新生儿口服齐多夫定口服溶液至出生后6周。不能口服的新生儿静脉给药。

②对于胎儿和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。动物致癌/变异研究发现对人类致癌的危险不能排除。这些发现与暴露于齐多夫定治疗的感染和未感染婴儿的相关性还不清楚。然而妊娠妇女在考虑妊娠期使用齐多夫定时应了解这些发现。

（2）哺乳期妇女：

一些健康专家建议HIV感染的妇女不要母乳喂养她们的婴儿以防HIV的传播。HIV妇女口服200mg单剂量齐多夫定后，齐多夫定在人乳和血浆中的平均浓度相似。因此，由于药物和病毒均在母乳中出现，故建议服用齐多夫定的妇女不要母乳喂养她们的婴儿。

2、儿童用药：

（1）3-12个月：

婴儿因不能吞服本品，可服用齐多夫定口服溶液。3个月以上的儿童，推荐初始剂量为360mg-480mg/m2，分3或4次与其它抗逆转录病毒药物合用。小于720mg/m2（每6小时180mg/m2）的给药剂量是否对HIV感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。剂量不可超过每6小时200mg。

（2）小于3个月：

有限的数据还不能提供推荐的剂量。

3、老年用药：

尚未对65岁以上的老年人的药代动力学进行研究，目前尚无资料可以借鉴。但是对于老年患者，因出现与年龄相关的肾功能下降和血液学参数的改变等，建议在使用齐多夫定前和使用过程中，对病人进行相应的检查。

08 药物相互作用

1、齐多夫定主要通过生成无活性的葡萄糖苷酸代谢物而被清除。那些主要通过肝脏代谢，特别是通过葡糖醛酸化作用而被清除的药物有可能对齐多夫定的代谢产生影响。以下列举的药物间相互作用并不全面，仅列举需加以注意的代表性药物。

2、有限的数据表明齐多夫定和利福平之间的相互作用使得齐多夫定的AUC减少48%±34%。其临床意义尚不清楚。

3、有限的数据表明丙磺酸通过抑制葡糖醛酸化的过程来延长齐多夫定的半衰期和增加血浆浓度—时间曲线的面积。在存在丙磺酸的情况下，葡萄糖苷酸（以及可能齐多夫定本身）的肾清除减弱。

4、同时使用拉米夫定，可观察到齐多夫定的Cmax（25%）有少许增加，但尽管如此，总暴露（AUC）并不明显改变。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学无影响。

5、某些接受齐多夫定治疗的患者，苯妥英血药浓度降低，而有一例其血液浓度反而升高，上述情况提示，在同时使用齐多夫定及苯妥英两种药物时，应严密监测苯妥英的血药浓度。

6、以下药物，且并不局限于此，阿司匹林、可待因、吗啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、去甲羟基安定、西咪替丁、安妥明、氨苯砜及Isoprinosine可以通过竞争性抑制葡糖醛酸化过程或直接抑制肝脏微粒体代谢而影响齐多夫定的代谢。当上述药物与齐多夫定联合应用，特别是长期应用时，应充分考虑引起药物相互作用的可能。

7、在体外，核苷结构类似物—利巴韦林可拮抗齐多夫定的抗病毒活性，应避免同时应用。

8、与具有潜在肾毒性或骨髓抑制作用的药物，如全身用喷他咪、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方磺胺甲恶唑、两性霉素、氟胞嘧啶、更昔洛韦、干扰素、长春花碱、长春新碱及阿霉素同时应用，特别在急性期治疗时亦可以使齐多夫定产生不良反应的机率增加。如果上述药物有必要与齐多夫定同时应用，则应特别小心，密切监测肾功能及血液学参数，必要时，其中一种或若干种药物应减量。

9、由于某些患者接受齐多夫定治疗时仍有可能发生条件致病菌感染，故可考虑同时给予抗菌素预防治疗。曾被用于预防治疗的抗菌素包括：复方磺胺甲恶唑、喷他咪气雾剂、乙胺嘧啶及无环鸟苷。有限的临床数据还不能充分说明同时使用齐多夫定与这些药物产生不良反应机率的增加。

09 不良反应

1、成人最严重的不良反应包括贫血症（必要时输血）。中性粒细胞减少症和白细胞减少。当高剂量用药（1200-1500mg/天）或晚期HIV患者（尤其是治疗前骨髓储量少的患者），特别是CD4+细胞数低于100/mm3患者易出现上述不良反应。必要时减少用药量或停止治疗（参照用法用量）。用本品治疗前嗜中性粒细胞数、血红蛋白和血清中维生素B12低的患者，与对乙酰氨基酚同用的患者（参照药物相互作用）。中性粒细胞减少症发生率增加。大规模安慰剂对照临床研究中常见的其他不反应包括恶心、呕吐、厌食、腹痛、头痛、皮疹、低烧、肌痛、异感症、失眠、不适、虚弱、消化不良。其中恶心是应用齐多夫定时最常见的不良反应，其他的不良反应发生率报道的并非均比安慰剂组高。晚期HIV患者用本品治疗时常见的不良反应有严重头痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治疗时常见的不良反应有呕吐、厌食、不适或虚弱。其他出现的不良反应包括嗜睡、腹泻、头晕、多汗、呼吸困难、肠胃胀气，味觉异常、胸痛、智力下降、焦虑、尿频、抑郁症、全身疼痛、寒战、咳嗽，荨麻疹、 瘙痒和流感样综合症。这些不良反应和其他偶见不良反应发生率安慰剂组和治疗组相似。安慰剂对照研究和开放研究表明服用本品几周后恶心和其他常见不良反应发生率都会降低。服用本品的患者有可能出现下列事件：肌病，各类血细胞减少伴随骨能再生不良和单血小板减少症， 乳酸中毒，肝病如伴有脂肪变性的严重的肝肿大；血中肝酶浓度和胆红素升高，胰腺炎，指甲、皮肤和口腔钻膜色素沉着。上述症状可能是疾病发展的表现也可能是服用本品出现的不良反应。上述症状和应用本品治疗也许本品之间的关系很难判定，特别是晚期HIV病患者应用本品治疗时如果病状严重，减少或暂停本品治疗也许会有助于判定和处理这些症状。在开放试验中报道有患者出现惊厥和其他脑病，很难判定这些事件和使用本品之间的关系。重要证据表明本品对于HIV有关的神经系统紊乱有全面的益处。

2、儿童因缺乏安慰剂组对照，感染HIV的儿童患者的不良反应资料仅限于开放研究，同成年人一样，最严重的不良反应包括贫血症（必要时输血），中性粒细胞减少症和白细胞减少症。必要时调整剂量（参照用法用量）。儿童应用本品的不良反应和成人应用本品的不良反应相似。

3、联合用药的不良反应：

本品的HIVD联合用药的安全性资料有限，医师应全面掌握HIVD性质和有关的不良反应。

10 药物过量

1、症状和体征：

无论对于成人还是儿童，关于短期过量服用齐多夫定临床表现的报道尚不多见，除了出现如疲劳、头痛、恶心以及偶尔报告的血液学紊乱等不良反应外，有报告曾有一位病人过大剂量服用齐多夫定，血液中齐多夫定水平超过普通治疗剂量的16倍，但未出现短期的临床、生化或血液学上的后遗症。

2、治疗：

对于患者应密切观察有无中毒征象并给予必要的对症支持治疗。血液透析及腹膜透析无助于加快齐多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代谢物的清除。