缬沙坦的合成方法

背景及概述^[1]

缬沙坦(Valsartan)是一种临床上使用广泛的抗高血压药，具有副作用小，耐受性好的优势，同时可以用于糖尿病、肾病患者的高血压症治疗。

制备^[1]

向反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体70g)，接着加入36g的无水氯化锌及25g的叠氮化钠，升温至125～135℃下搅拌反应28小时，反应结束后，降温至45～48℃，接着加入500mL甲基叔丁基醚及400mL 20％(w/w)氯化钠水溶液，45～48℃下搅拌1小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在45～48℃下加入200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2.5小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。

把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃，接着加入55mL30％(w/w)NaOH水溶液及105mL水，搅拌反应15～20小时，静置分去甲基叔丁基醚层，将水层的温度进一步降低至0～10℃，滴加4mol/L盐酸溶液至pH值为1～2，接着加入600mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出350mL乙酸乙酯，若是水分含量高于0.4％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％(w/w))后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯，直到水分含量低于或等于0.4(w/w)％(最终水分含量为0.35％(w/w))，降温至0～10℃，结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。

把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入400mL乙酸乙酯，升温至35～40℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至10～20℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用30mL 10～15℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品63.g，收率85％。

用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出(杂质浓度低于检测方法的灵敏度，未出峰)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810784104.4 一种缬沙坦的合成方法