缬沙坦的应用

背景及概述^[1][2]

缬沙坦为新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有高度选择性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1受体，其半衰期约为9小时，降压疗效可维持24小时以上，并有较好的谷峰比值，具备广泛的治疗作用，病人耐受性好。缬沙坦其一般用量为80毫克/天，轻度和中度高血压患者服用能有效地降低血压。

由于缬沙坦属于慢性病用药，患者需长期用药，为防止因产品中的杂质在患者体内发生累积所导致的副作用，我国2010版药典要求缬沙坦原料药中杂质总含量不大于0.30％，并且单个未知杂质含量不得大于0.10％。

而缬沙坦原料药中的杂质含量受其制备过程中所使用原料的质量情况影响较大，尤其是受原料正戊酰氯质量的影响更为显著。原料正戊酰氯的检测一般需要对其进行衍生，然后利用色谱来进行，往往造成其中的杂质不能被完全有效检测出来，从而可能传递到最终产品中。一旦缬沙坦杂质含量超过质量标准的规定的限度，就要求对其进行纯化。因此，确定经济、有效的缬沙坦纯化方法变得至关重要。

理化性质及结构^[1]

缬沙坦（Valsartan）是非肽类血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），临床上用于治疗高血压，中文名称是：N‑(1‑戊酰基)‑N‑[4‑[2‑(1H‑四氮唑‑5‑基)苯基]苄基]‑L‑缬氨酸，结构式如下：

缬沙坦

缬沙坦属于非杂环类ARB,它不是前体药物,能高选择性地直接阻断AT1而无激动作用,起效迅速,完全阻断AngⅡ的作用。在目前使用的ARB中,缬沙坦对AT1亲和力是最高的,比对AT2亲和力高30000倍,对其它受体无影响,从而间接地激活AT2。该药还可抑制AT所致的肾上腺皮质球状带释放醛固酮,但不能抑制低钾引起的醛固酮释放。口服后从胃肠道迅速吸收,进食对疗效无明显影响。

该药有效平稳降压24h,谷峰比69%,不改变血压变化节律。以原形排泄,肝脏代谢很少,轻、中度肝功能损害患者不需调节剂量。经缬沙坦与安慰剂对照试验表明,总体不良反应发生率与安慰剂组无明显差异,缬沙坦引起的咳嗽发生率明显低于ACEI,而与安慰剂相似。对肾功能不全患者或无胆管源性及胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调节剂量,也可与其它抗高血压药合用。无论与所用试验药物有无因果关系,其它发生率小于1%的不良反应有:水肿、皮疹、虚弱无力、眩晕、失眠。

应用^[3]

缬沙坦等ARB类药物进入临床才10余年,作为一种新药,需要循证医学证据和不断深入的基础研究来促进对ARB的临床实践。缬沙坦作为WHO确定的一线降压药物,疗效肯定且不良反应少。与其它抗高血压药物相比,缬沙坦具有独特优势,在防治高血压、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病及肾病、脑卒中等方面具有广泛的应用前景,并在应用过程中不断发现新的临床用途。

缬沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素Ⅱ(AngII)1型受体(ATl)拮抗剂，起初其主要用来治疗高血压，尤其适用于肾损害所致的继发性高血压。但随着研究的进展和对肾素．血管紧张素系统(RAS)的深入认识，越来越多的证据支持其在糖尿病、冠心病、心力衰竭、急性心肌梗死等中的应用。那格列奈和缬沙坦对糖耐量异常患者预后影响的研究(NAVIGATOR)结果的公布更丰富了缬沙坦在伴有心血管疾病或心血管危险因素的糖耐量减低(IGT)人群中应用的循证医学依据，认为缬沙坦可改善糖代谢紊乱，更为2型糖尿病(T2DM)的预防开辟了崭新的途径。

制备^[2]

1.缬沙坦甲酯的环合反应液的制备。

在500ml四口烧瓶中加入150ml甲苯，40.65g（0.1mol）N‑（1‑戊酰基）‑N‑[4‑[2‑(5‑氰基)苯基]苄基]‑L‑缬氨酸甲酯(1)，搅拌，升温（约30℃左右）至化合物（1‑戊酰基）‑N‑[4‑[2‑(5‑氰基)苯基]苄基]‑L‑缬氨酸甲酯溶解完全，待溶解完全后，向其中加入6.5g（0.1mol）叠氮钠和13.75g（0.1mol）三乙胺盐酸盐和4g（0.03mol）氯化锌，升温至100℃左右，回流反应20小时，HPLC跟踪测样，反应结束后，开始降温，向其中加入200ml水洗涤，分去下层水层，有机层再用100ml饱和食盐水洗涤，分掉盐水层，得到有机层为缬沙坦甲酯粗品的甲苯溶液160g，含缬沙坦甲酯22%。

2.缬沙坦甲酯钠盐的制备。

在3000ml四口烧瓶中加入1000g缬沙坦甲酯甲苯溶液（实施例1制得的环合反应液，含缬沙坦甲酯22%），再加入60g碳酸氢钠和540g水配成的溶液，室温搅拌成盐4小时，过滤，用100g甲苯洗涤，再100g水洗涤，80℃真空干燥到恒重，得到白色缬沙坦甲酯钠盐220g。

3.缬沙坦的制备。

在1000ml四口烧瓶中加入100g缬沙坦甲酯钠盐，再加入250g10%氢氧化钠溶液，保温25～30℃反应6小时，用10%稀盐酸调pH值到2～3，再用乙酸乙酯萃取产品三次，每次用300ml。合并有机层，300ml水洗涤一次，再300ml饱和盐水洗涤一次，30g无水硫酸镁干燥，过滤，60℃减压蒸干，得到缬沙坦粗品92.5g（HPLC检测，化学纯度为99.4%；手性HPLC检测，光学纯度为97.8%）。

粗品中加入500ml乙酸乙酯，加热到50℃溶解，再降温到0～5℃结晶2小时，过滤，洗涤，干燥后得到缬沙坦83g（HPLC检测，化学纯度为99.8%；手性HPLC检测，光学纯度为99.7%），水解结晶总收率90%。

主要参考资料

[1] 陈传靖, & 李生国. (2011). 缬沙坦联合硝苯地平治疗高血压合并糖尿病疗效观察. 局解手术学杂志, 20(6), 665-666.

[2] 李鸿飞. (2013). 缬沙坦氨氯地平片治疗64例老年高血压患者的疗效观察. 重庆医学, 42(8), 926-927.

[3] 远航, 刘念, 贾冶, 许钟镐, & 苗里宁. (2010). 不同剂量的缬沙坦延缓糖尿病肾病进展的疗效观察. 中国老年学杂志, 30(1), 11-13.