卡比多巴的制备方法你知道吗

【背景及概述】^[1][2][3]

帕金森综合症是中老年人中常见的中枢神经系统变性疾病。随着社会的高速发展，人们的生活节奏加快，过度地使用脑力和超负荷的精神压力等均可诱发此症，预计该病的发病率将继续递增。因此，开发治疗此类病的药物引起了社会的普遍关注。自1992 年美国FDA 发布了有关手性药物的指导原则后，旋光性药物的研究越来越引起人们的关注。左旋多巴(L-DOPA )、L-甲基多巴(LMethyldopa)、卡比多巴(Carbidopa)等具有旋光性的多巴类物质具有很好的药性。其中左旋多巴和卡比多巴的复合物(称为Sinemet ，息宁)是治疗帕金森症的最普遍最有效的药物。甲基多巴是一种哺乳动物脱羧酶抑制剂，具有抗高血压的作用，目前在临床上作为治疗高血压药物使用。

卡比多巴，化学名为（S）-α-甲基-α-肼基-3，4-二羟基苯丙酸一水合物，在临床上作为抗震颤麻痹药，其与左旋多巴制成的复方控释制剂是治疗帕金森病的新一代药物。卡比多巴为白色或乳白色粉末，无臭或几乎无臭。微溶于水，极微溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、丙酮等有机溶媒，易溶于 3mol/L盐酸溶液。1%水混悬液 pH为4～6。卡比多巴因不能透过血脑屏障仅抑制外周左旋多巴(levodopa)转化为多巴胺，使左旋多巴在循环中的量增高，藉以增加脑内多巴胺的浓度，改善震颤麻痹症状。卡比多巴与左旋多巴的复方制剂息宁（sinemet）自问世以来一直是治疗帕金森的良药。左旋多巴与卡比多巴联合用药还能治疗儿童难治性弱视。弱视是儿童发育期的常见病，传统的遮盖法被视为最常用、最有效的治疗方法，但对难治性弱视则无法治愈。湖南医科大学采用左旋多巴联合卡比多巴对其治疗取得了初步疗效。1990年Gottlob等首次将单次剂量左旋多巴/卡比多巴用于弱视，发现服药后视力、对比敏感度、注视暗点均有所好转。1995年Leguire等又对15例6～14岁弱视患者予以连续服用7周，发现视力由20/170上升到20/107，双眼融合功能明显好转，随访6周，视力和融合功能持续稳定。 此外，国外还用卡比多巴能与金属离子络合来检测粮食中的金属含量。

【适应症】^[4]

卡比多巴临床将本品与左旋多巴以1∶10的比例合用，以治疗震颤麻痹症，左旋多巴剂量可减少75%，而疗效不变；同时由于外周多巴胺生成量降低，不良反应则可减轻，剂量递增的速度也可加快，因而通常可以早获疗效。

【规格】^[4]

片剂：25mg。卡比多巴-左旋多巴 (复方卡比多巴片，信尼麦片)： 1号片含卡比多巴10mg及左旋多巴100mg； 2号片含卡比多巴25mg及左旋多巴250mg。信尼麦控释片 (信尼麦CR，息宁)； 125mg(卡比多巴25mg和左旋多巴100mg)； 250mg (卡比多巴50mg和左旋多巴 200mg)。

【用法用量】^[4]

口服： 首次剂量，卡比多巴 10mg，左旋多巴100mg，qid。以后每隔3～7d增加卡比多巴40mg，左旋多巴400mg，直至每日量卡比多巴200mg，左旋多巴2g为限。多采用其复方制剂。如患者已先用左旋多巴，须停药8h以上才能再合用二药。服用时不可咀嚼或捣碎。

【药理作用及作用机制】 ^[5]

卡比多巴为外周多巴脱羧酶抑制剂。本身不易透过血脑屏障，不参与脑内左旋多巴的代谢，但却能选择性地阻断外周左旋多巴脱羧成为多巴胺，限度地降低外围多巴胺的形成，从而使低剂量的左旋多巴较多地透过血脑屏障，使其在脑中脱羧形成多巴胺的有效血浓度，同时还减少外围副作用。

【药代动力学】^[3]

口服本品吸收快而不完全，吸收量40%～70%。血浆蛋白结合率为36%。不能透过血脑屏障，但能进入胎盘，可从乳汁中分泌。50%～60%的代谢物和原形药很快从尿中排出，少量从粪便排出。本品与左旋多巴以1 ：10的比例合用，可使血浆左旋多巴浓度比单服左旋多巴高5～ 10倍。临床用 于震颤麻痹症 (帕金森病)，与左旋多巴合用。

【不良反应】^[3]

大剂量时会产生运动障碍、幻觉、恶心、呕吐等。

【注意事项】^[3]

1. 常见不良反应，单用时极少。与左旋多巴合用时，可见恶心、呕吐等。常可引起精神抑郁，面部、舌、上肢及手部的不自主运动。

2.对本药过敏者、青光眼、精神病患者、孕妇及哺乳期妇女禁用。

3.有骨质疏松者用本品应缓慢恢复正常活动，以减少引起骨折的危险。

4.用药期间需检查血常规，肝肾功能及心电图。

【制备】^[6]

方法1：以左旋甲基多巴为起始原料，经甲基化、酰胺化，得到L-α-（3，4-二甲氧基） 苄基-α-脲基丙酸（HA），在次氯酸钠、氢氧化钠水溶液中，经霍夫曼（Hoffrnann）降解得到L-α-（3，4-二甲氧基）苄基-α-肼基丙酸（ZA，以下简称肼丙酸），再经脱甲基得到卡比多巴：

方法2：采用天然左旋多巴1为原料，通过酯化反应得到左旋多巴酯盐酸盐4，然后互与苯甲醛反应得到左旋多巴胺苯甲醛Schiff碱5，5在相转移催化条件下经过甲基化反应得到甲基多巴苯甲醛息夫碱6，6在浓盐酸中水解得到甲基多巴7，7 乙酯化变为甲基多巴乙酯8后与尿素反应得到化合物9，通过硫酸二甲酯保护羟基得到化合物10，10在次氯酸钠作用下脲基被还原成肼基从而得到化合物11，11在浓盐酸作用下脱去甲基保护基，得到最终产品卡比多巴3。其合成路线如图：

【主要参考资料】

[1] 杨智勇. 卡比多巴合成工艺的研究. 化学工程与装备, 2007, 3: 27-31.

[2] 冯瑞, 崔建国, 范磊, & 李若华. (2007). 多巴类药物的研究进展. 化工技术与开发, 36(2), 22-26.

[3] 贾日红. 卡比多巴的合成工艺研究. 2012. PhD Thesis. 青岛科技大学.

[4] 医师案头用药参考.

[5] 实用药物手册.

[6] 闵炜; 王海萍; 潘观根. 卡比多巴的合成工艺优选. 中国现代医生, 2014, 52.18: 58-59.