胞嘧啶的制备方法

背景及概述^[1]

胞嘧啶（Cytosine），为白色结晶性粉末，微溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔点300℃，100℃时失去结晶水，300℃时成棕色，320℃；CAS NO.71-30-7，化学名称：4-氨基-2-羟基嘧啶，是生物体中参与DNA、RNA合成的重要活性原料，为构成核酸的嘧啶碱基之一。胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，具有广泛应用。在农药上，首次发现的胞嘧啶核苷肽型新抗生素，它是一种高效、低毒、低残留的广谱性农用抗生素。在医药领域，胞嘧啶是一种核酸类物质，可做一种抗病毒药物，主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他宾、以及5-氟胞嘧啶等。

制备^[1]

中间体1具体合成方法为：在2500毫升的圆底烧瓶中，加入尿素180克(3.0摩尔)，原甲酸三乙酯370克(2.5摩尔)，氰乙酸乙酯226克(2.0摩尔)，搅拌回流4小时，不断观察回流现象，确保回流均匀稳定。停止反应后，冷却抽滤，收集黄白色固体，并用丙酮淋洗，烘干，得中间体1，黄白色粉末状固体294.5克，收率为81%。结构表征：利用核磁共振仪进行质子磁共振（HNMR），记录下原子在共振下的有关信号如下：¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.35(3H,t,J=7.2,CH3),4.25(2H,q,J=7.2,CH2O),7.65(1H,brs,NH),7.83(1H,brs,NH),8.19(1H,s,CH),11.5(1H,brs,NH).

中间体2具体合成方法为：向2500毫升的圆底烧瓶中，加入无水甲醇1000毫升,分批加入23克(1摩尔)金属钠，待金属钠完全溶解后加入183(1摩尔)克中间体1，加入5.6克纳米氧化钙粉体（0.1摩尔），加热至60℃回流3小时，停止反应，冷却，抽滤收集黄色固体。将所得固体溶于500毫升水中，边搅拌边加水，直至黄色固体全部溶解。用稀盐酸（由浓盐酸与水的体积比为1:3配制而来）酸化至pH=6~7之间，有沉淀生成，抽滤收集白色固体，并用少量丙酮洗涤。烘干，得中间体2，白色粉末状固体，53克，收率29%。结构表征：利用核磁共振仪进行质子磁共振（HNMR），记录下原子在共振下的有关信号如下：¹HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.29(3H,t,J=7.6,CH3),4.24(2H,q,J=7.6,CH2O),7.63(1H,brs,NH),8.26(1H,s,CH);ESI-MSm/z:366.8(2M+H+),184.1(M+H+)。

中间体3具体合成方法为：配制质量分数为10%的NaOH溶液800毫升，加入到2500毫升的圆底烧瓶中，加热至90摄氏度，加入中间体91.5（0.5摩尔）搅拌15分钟。迅速冷却至室温，而后加入盐酸酸化pH=5，有白色沉淀生成，抽滤，水洗，烘干，得5-羧基胞嘧啶，白色粉末状固体，73.6克，收率为95%。结构表征：利用核磁共振仪进行质子磁共振（HNMR），记录下原子在共振下的有关信号如下：¹HNMR(DMSO-d6,400Mhz)δ:8.87(1H,s,CH),7.76(1H,brs,NH).

脱羧合成胞嘧啶合成方法为：向1000毫升的圆底烧瓶中，加入77.5克（0.5摩尔）中间体3，26.8克（0.5摩尔）氯化铵，500毫升N-甲基吡咯烷酮，通入氮气保护，搅拌反应均匀后加热至180℃，并保温8小时，加热回流直到较少的气泡移除，停止反应，冷却至室温，加入乙醚150毫升，析出固体过滤，收集白色固体即为最终产物胞嘧啶，干燥，白色晶体状固体49克，收率为87.0%。结构表征：利用核磁共振仪进行质子磁共振（HNMR），记录下原子在共振下的有关信号如下：¹HNMR(DMSO-d6,400Mhz)δ:5.90(1H,d,J=6.6,CH),7.61(1H,d,J=6.6,CH),8.54(1H,brs,NH),8.60(1H,brs,NH);ESI-MSm/z:223.0(2M+H+),112.1(M+H+)

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201410218482.8一种胞嘧啶的合成方法