(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺 (2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐的合成与应用

发布日期:2025/3/10 9:27:27

概述

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺 (2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐又名(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺 L-酒石酸盐，是(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺与(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸1:1成盐得到的物质，化学式为C₁₃H₁₅F₂NO₆，分子量为319.258。常温常压下，(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺 (2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐稳定性较高，性状为白色固体。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺 (2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐.jpg

合成研究

要研究(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺 (2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐的合成，可以其两部分单体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺、(2R,3R)-2,3-丁二酸酯为突破口。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备

以1,2-二氟苯为原料经傅克反应在苯环上引入氯乙酰基；用硼氢化合物还原后，进行死循环反应，得到消旋体3,4-二氟苯基环氧乙烷；消旋体3,4-二氟苯基环氧乙烷在催化剂的作用下，与水发生水解反应形成(s)-3,4-二氟苯基环氧乙烷；(s)-3,4-二氟苯基环氧乙烷与磷酰基乙酸三乙酯反应，再进行氨解及霍夫曼降解反应，可得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。此方法可避免手性氧化还原时使用昂贵试剂，用动力学拆分得到(s)-3,4-二氟苯基环氧乙烷，其原料成本低，且催化剂可反复使用，拆分产生的R-构型副产物构型转化后可得(s)-3,4-二氟苯基环氧乙烷，可进一步降低中间体成本[1]。

(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸的合成

在反应容器中加入1,4-二溴-2,3-二甲氧基丁二醛，庚烷溶液，控制搅拌速度170-190rpm，升高溶液温度至40-46℃，加入水溶液，二甲基亚砜，在20-40min内分批次加入癸二酸二辛酯溶液，继续反应50-80min。升高温度至55-62℃，加入溴化钾溶液，乙酸锌粉末，继续反应2-3h，降低温度至10-16℃，静置30-50min，加入硝酸钠溶液，溶液分层，分离出油层，用3-己醇溶液洗涤30-50min，在环戊酸溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸[2]。

上述过程制备得到两物质经1:1成盐化合即可得到目标物质(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺 (2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐。

应用

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺 (2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐的上游化合物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成血小板聚集抑制剂替卡格雷的重要中间体。具体合成包括如下步骤：用5-氨基-1,4-二取代基-1,2,3-三氮唑(II)和含硫环化剂(III)发生环化反应得到9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)，中间体(IV)与卤代丙烷(V)发生取代反应生成9-取代-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)，中间体(VI)经氯化并与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(VII)发生胺化反应生成9-取代-6-氨基取代物-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)，中间体(VIII)脱去叉丙酮基即可得到替卡格雷(I)。该制备方法工艺简洁，化学及手性纯度高，为替卡格雷的工业化提供了一条新的制备途径[3]。