维生素B1的制备

背景及概述^[1]

维生素B1是机体维持正常代谢和功能所必须的一类低分子化合物。它是人体重要营养要素之一，必须从食物中获得。人们每日饮食中含有大量的维生素3%，一般说来能满机体需要，人体每日对维生素B1需要量因生理、职业、患病等因素不同而有所差异。近些年来人们生活水平不断提高，人们的饮食习惯有些变化，如吃的粗粮少了而精白米面多了等，造成饮食营养结构不合理，容易引起维生素B1的缺乏症，这是一类特殊的病。

来源^[1]

维生素B1来源主要有几方面，一是粮谷类、豆类、硬果和干酵母中含量比较丰富，因此糙米和带麸皮的面粉比精白米中维生素3%含量高；二是在动物的内脏如肝、肾、瘦肉和黄中含有维生素B1；三是有些蔬菜如芹菜和紫菜等均有不同量的维生素B1。

生理功能^[2]

维生素B1又称硫胺素(thiamine)或抗神经炎素，是个被发现的维生素，由真菌、微生物和植物合成，动物和人类则只能从食物中获取。维生素B1主要存在于种子的外皮和胚芽中，如米糠和麸皮中含量很丰富，在酵母菌中含量也极丰富。硫胺素由嘧啶环和噻唑环结合而成，在体内参与糖代谢。临床上所用的维生素B1都是化学合成的产品。在组织内，维生素B1的生物活性形式为硫胺素焦磷酯(TPP)，TPP是丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC)、α-酮戊二酸脱氢酶复合体(KGDHC)和磷酸戊糖途径的转酮醇酶(transketolase，TK)反应中的重要辅助因子。PDHC和KGDHC是细胞利用葡萄糖产生ATP途径的重要组成部分；TK则是糖异生的关键酶。作为糖酵解中两种关键性催化酶类的辅酶，硫胺素对葡萄糖代谢具有重要的作用。此外，体内氧化还原反应的主要成分还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(rNADH)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和谷胱甘肽都是在以焦磷酸硫胺素为辅助因子的酶促反应过程中产生的。硫胺素在维持脑内氧化代谢平衡方面，如脂质过氧化产物水平和谷胱甘肽还原酶活性方面发挥重要作用。另外，以焦磷酸硫胺素作为辅酶的酶还参与了氨基酸合成以及其他细胞代谢过程中有机化合物的合成过程。最近的研究表明，维生素B1的衍生物能够参与到基因表达调控、细胞应激反应、信号转导途径以及神经系统信号转导等机体重要的生理过程，而维生素B1衍生物的这些作用是不依赖于其辅酶的作用。维生素B1是维持神经、心脏及消化系统正常机能的重要生物活性物质。

制剂规格与pH值^[3]

盐酸盐注射液：1mL∶10mg；1mL∶25mg；1mL∶50mg；2mL∶100mg。pH(50mg/mL)：2.5～4.5。

药理作用及应用^[3]

维生素B1能抑制胆碱酯酶的活性，缺乏时胆碱酯酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，致神经冲动传导障碍，影响胃肠、心肌功能。用于维生素B1缺乏的预防和治疗。

用法用量^[3]

肌注：每次100mg，一日2～3次。

稳定性^[3]

维生素B1在碱性药液中易于分解。

不良反应^[3]

注射给药偶见过敏反应，个别甚至可发生过敏性休克致死。

禁忌/慎用证^[3]

对硫胺制剂有过敏史者慎用。

药物相互作用^[3]

维生素B1遇碱性药物如碳酸氢钠等可发生变质；与青霉素类、链霉素、卡那霉素、红霉素、磺胺嘧啶钠、异烟肼、两性霉素B、氨茶碱、呋塞米、苯巴比妥钠、地西泮不可混合。

注意事项^[3]

维生素B1口服及肌注都易于吸收，故本品不必静注，也不宜冒过敏性休克风险静脉给药；大剂量应用时，测定血清茶碱浓度可受到干扰，测定尿酸浓度可呈假性增高，尿胆原可呈假阳性。虽只是偶见过敏，肌注前宜以经过稀释的注射液(5mg/mL)0.1mL做皮肤过敏试验较为安全。避免静脉给药，不考虑与输液剂混合。

制备^[4]

维生素B1由嘧啶环和噻唑环通过亚甲基结合而成，总结文献报道的合成路线，可以分为两大类：汇聚式和直线式。汇聚式路线通过独立构建嘧啶环和噻唑环，再将两者结合。直线式路线通过在已经构建好的嘧啶环上逐步构建噻唑环。

1.汇聚式路线

1937年次完成了VB1的全合成。以3-乙氧基丙酸乙酯2为起始原料，其α位发生甲酰化、钠代反应形成烯醇钠盐3，再与盐酸乙脒4环合得到5，其羟基经卤代、氨化得到7，氢溴酸溴代后与4-甲基-5-噻唑乙醇发生季胺化反应形成9，最后与氯化银置换形成目标产物VB1。

2.直线式路线

直线式路线是工业上常用方法，即从一个已经构建好的嘧啶环2-甲基-4-氨基-5-（氨基甲基）嘧啶出发，逐步构建噻唑环部分。丙二腈11为起始原料，经Knoevenagel缩合得到12，再经胺化、环合、还原得到10。10为底物，与3-氯-5-乙酰氧基-2-戊酮以及二硫化碳环合得到前体化合物29，再经水解以及双氧水氧化得到1。

参考文献

[1]维生素B1缺乏与防治

[2]维生素B1缺乏与老年性痴呆

[3]452种注射剂安全应用与配伍

[4]维生素B1合成研究进展