万古霉素
发布日期:2018/7/16 11:50:54
【背景及概述】[1][2]
盐酸万古霉素是放线菌属东方拟无枝酸菌在控制发酵条件下产生的一种两性糖肽类抗生素，其化学式为C66H75Cl2N9O24·HCl，分子量为1.486，由美国礼莱公司开发，1958年获FDA批准上市。20世纪80年代，随着β-内酰胺类抗生素的大量使用，由甲氧西林耐药金葡球菌（MRSA）所引起的感染逐渐流行。万 古霉素是目前临床上用于治疗由MRSA引起的严重感染疾病的重要药物，愈来愈引起人们的重视。已知盐酸万古霉素与黏肽的前质末端D-Ala-D-Ala结合，抑制细菌细胞壁的合成。此外，盐酸万古霉素还可以改变细胞膜的渗透性和RNA的合成。盐酸万古霉素特别用于由抗β-乳胺抗生素的葡萄球菌引起的严重或重症感染的初步治疗，也用于治疗对青霉素过敏 或使用青霉素和头孢菌素没有效果的患者。
早期有文献报道认为盐酸万古霉素有严重的肾、耳毒性，故在临床上未被广泛使用，但近来由于抗生素的大量使用，导致临床上耐甲氧西林金葡菌（MASA）感染病例日益增多，使得盐酸万古霉素的使用量逐年增长。因此，降低盐酸万古霉素的使用毒性，增加用药的安全性变得非常重要，而其中提高药用盐酸万古霉素的纯度是其中的一种有效的手段。近年来，随着科学技术的不断发展，技术人员不断的提高了盐酸万古霉素的纯度，过去认为盐酸万古霉素所具有的严重的肾、耳毒性在不断的减少。2016年2月，万古霉素粉动物实验结果显示，在手术切口内铺撒万古霉素粉，对于手术切口内的金黄色葡萄球菌可有效清除。而最近的一些临床研究，切口内应用万古霉素粉可以预防手术切口感染，在术中使用万古霉素粉，有操作方便，价格实惠，并且瞬间切口局部形成高浓度，避免细菌在内植物上增殖，并且有血药浓度低，不容易进入血液循环，避免肝肾毒性反应，降低肝肾功能损伤等诸多优点，使得一部分脊柱外科医生尝试使用此技术以预防术后手术部位感染。
【结构】[2]
【规格】[3]
注射剂：0.4g（40万单位）；冻干制剂：500mg/瓶
【用法用量】[3]
1. 注射剂：静脉缓慢滴注：成人每日0.8g～1.6g(80万～160万单位)，分2～3次静滴。小儿每日按体重16mg～24mg/kg(1.62.4万单位/kg),分2次静滴。
2. 冻干制剂：通常用盐酸万古霉素每天2g（效价），可分为每6小时500mg或每12小时1g，每次静滴在60分钟以上，可根据年龄、体重、症状适量增减。老年人每12小时500mg或每24小时1g，每次静滴在60分钟以上。儿童、婴儿每天40mg/kg，分2-4次静滴，每次静滴在60分钟以上。新生儿每次给药量10-15mg/kg，出生一周内的新生儿每12小时给药一次，出生一周至一月新生儿每8小时给药一次，每次静滴在60分钟以上。配制方法为在含有本品0.5g的小瓶中加入1OmL注射用水溶解，在以至少100 mL的生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释，静滴时间在60分钟以上。
【适应症】[3]
限用于耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌（MRSA）所致的系统感染和难辨梭状芽脆杆菌所致的肠道感染和系统感染；青霉素过敏者不能采用青霉素类或头孢菌素类，或经上述抗生素治疗无效的严重葡萄球菌感染患者，可选用万古霉素。本品也用于对青霉素过敏者的肠球菌心内膜炎、棒状杆菌属（类白喉杆菌属）心内膜炎的治疗。对青霉素过敏与青霉素不过敏的血液透析患者发生葡萄球菌属所致动、静脉分流感染的治疗。
【药理作用及作用机制】 [3]
在体外药敏实验中，万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有效，与其他种类的抗菌药物无交叉耐药，另外用MRSA在试管内进行传代培养试验其对万古霉素的诱导耐药性也很低。在体外药敏实验中，万古霉素对革兰阴性菌无效。作用机制：万古霉素能够抑制细菌细胞壁的合成，具有杀菌作用，另外还可以改变细菌细胞膜的通透性，阻碍细菌RNA的合成。
【药代动力学】[3]
吸收：口服不吸收，单剂静脉滴注400mg,滴注完毕即达到血药峰浓度(Cmax)25.18mg/L, 8小时血浓度平均为1.90mg/L,有效血浓度可维持6～8小时。单剂静脉滴注800mg,高峰血浓度平均为50.07mg/L。
分布：本品可广泛分布于身体各种组织体液，但不易进入脑组织中，在胆汁中的量亦甚微。
代谢及排泄：静脉滴注后主要经肾脏排泄，单次静滴400mg,24小时尿中平均总排泄率为81.1%;单次静滴800mg，24小时尿中平均总排泄率为85.9%。
【不良反应】[3]
1）可出现皮疹、恶心、静脉炎等。
2）本品也可引致耳鸣、听力减退，肾功能损害。
3）个别患者尚可发生一过性周围血象白细胞降低、血清氨基转移酶升高等。
4）快速注射可出现类过敏反应血压降低，甚至心跳骤停，以及喘鸣、呼吸困难、皮疹、上部躯体发红（红颈综合征）、胸背部肌肉痉挛等。
【禁忌】[3]
1. 对本品有既往过敏性休克史的患者禁用。
2.下列患者原则不予给药，若有特殊需要需慎重：对本品、替考拉宁及糖肽类抗生素、氨基糖苷类抗生素有既往过敏史患者。
3. 下列患者应慎重给药：肾功能损害患者、肝功能损害患者、老年患者、低出生体重儿、新生儿。
【注意事项】[3]
1）本品不可肌内注射，也不宜静脉推注。
2）静脉滴注速度不宜过快，每次剂量（0.4～0.8g）应至少用200ml 5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液溶解后缓慢滴注，滴注时间宜在1小时以上。
3）肾功能不全患者慎用本品，如有应用指征时需在治疗药物浓度监测下（TDM）下，根据肾功能减退程度减量应用。
4）对诊断的干扰：血尿素氮可能增高。
5）治疗期间应定期检查听力、尿液中蛋白、管型、细胞数及测定尿相对密度等。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[3]
妊娠期患者避免应用本品。哺乳期妇女慎用
【儿童用药】[3]
新生儿和婴幼儿中尚缺乏应用本品的资料
【老年患者用药】[3]
本品用于老年患者有引起耳毒性与肾毒性的危险（听力减退或丧失）。由于老年患者的肾功能随年龄增长而减退，因此老年患者即使肾功能测定在正常范围内，使用时应采用较小治疗剂量。
【分离纯化】[3]
一种万古霉素菌株及其发酵产万古霉素的方法，包括以下步骤：
1）将万古霉素生产菌株进行液体发酵培养基培养，液体发酵种子培养基 组成为酵母粉3～6g/L，麦芽提取物3～5g/L，蛋白胨10～15g/L，葡萄糖 15～20g/L，pH为6.8；种子培养条件为：28～30℃，装液量40/250mL， 摇床转速150～220rpm，培养24～48h；液体发酵培养基组成为糊精100～150g/L，土豆蛋白15～25g/L，黄豆粉15～25g/L，磷酸氢二钾0.1～0.5g/L，消沫剂1～3g/L，氯化钠1.2～1.6g/L，pH 6.8～7.2，培养条件为28～30℃，装液量40/250mL，摇床转速150～220rpm，培养90～130h，所得溶液为 含净抗生素活性洗脱液；
2）在沉淀容器中沉淀步骤1）中所得的含净抗生素活性洗脱液，得到晶体浆料，并且搅拌该晶体浆料，将PH值连续调节至所需程度，直至完全沉淀，得到晶体沉淀物；
3）将步骤2）得到的晶体沉淀物溶解为水溶液，然后通过阴离子交换树脂将其转为万古霉素。
【主要参考资料】
[1] 李恩民;庄逸云;王珏;孙新强;劳学军;江必旺.一种高纯度盐酸万古霉素的分离纯化方法. CN201310537310.2 ，申请日2013-11-01
[2] 术部位应用万古霉素可预防腰椎后路融合术后SSI并对融合率无影响. 浙江大学研究生学位论文.2018
[3] 苗玉武;吕祖平;刘永刚;王丹丹;刘言华.一种万古霉素菌株及其发酵产万古霉素的方法. CN201510586702.7，申请日 2015-09-1
