万古霉素是最厉害的抗菌药吗？
发布日期:2020/11/10 14:42:46
上世纪五六十年代，全世界死于感染的人数每年不过700万，而到了上世纪末的1999年，因为耐药菌越来越多，死于感染的人数上升到2千万，其中40%死于耐药菌。
卫生部全国细菌耐药监测网( Mohnarin) 数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 分离率逐年上升，已成为医院感染重要的革兰阳性细菌[1]。
万古霉素的发现，MRSA的天敌？
美国礼来公司 1956 年天然产品筛选计划从印度尼西亚婆罗州土壤中发现了一种新放线菌 “东方链霉菌” 产生的活性成分，其杀菌活性强，几乎可杀灭所有葡萄球菌，且基本不诱导耐药。该活性成分最初命名为化合物05865， 后定名为万古霉素。1958 年美国FDA批准了其临床使用[2]。
万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，是具有三重杀菌机制的杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA 的合成而杀灭细菌，是治疗MRSA感染的首选药物之一。
万古霉素的抗菌机制是什么？
万古霉素对多种革兰阳性菌有杀菌活性。与 β-内酰胺抗菌药物通过抑制细胞膜上转肽酶（青霉素结合蛋白）活性、影响细菌细胞壁肽聚糖形成交联的抗菌方式不同，万古霉素直接与细胞壁肽聚糖前体五肽侧链末端D-丙胺酰-D-丙氨酸结合，阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用，干扰细菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结，使细胞壁不能形成三维空间结构而发挥杀菌效果。
万古霉素也还具有一定损伤细菌细胞膜和抑制细菌RNA合成的作用，此与其抗菌作用有关。
万古霉素是最厉害的抗菌药吗？
万古霉素在某种意义上来说属于目前比较厉害的抗菌药，但不能说是“最厉害”。因为它只能对革兰氏阳性菌起作用，而所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌都对万古霉素天然耐药。
1941年青霉素应用于临床，1942年就出现了耐青霉素的金葡菌。1960年，80%以上的金葡菌对青霉素耐药。1959年甲氧西林应用于临床后曾有效地控制了金葡菌的感染，可英国的Jevons不久便发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
而临床应用超过半个世纪的万古霉素， 在全球仅发现9株耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）菌株[2]，因而万古霉素在对抗革兰氏阳性菌领域仍属于比较“厉害”的抗菌药。
万古霉素临床应用剂量是多少？
根据万古霉素个体化给药临床药师指引[3]推荐：
口服给药途径：
成人：
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推荐剂量为每天0.5~2 g，分3~4 次服用。常规推荐125 mg/次，每日4 次，疗程为7~10 d，若为重症患者或伴肠梗阻时，则建议使用较高的剂量。
儿童：
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每天40 mg/kg，分3~4 次服用，疗程为7~10 d，每天剂量不超过2g。
静脉给药途径：
成人：
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500 mg q6 h或者1g q12 h(正常肾功能)，肾功能受损患者则根据其肾功能进行剂量调整。
儿童：
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常规给药剂量为10 mg/kg q6h。轻中度感染：40 mg·kg-1·d-1，分 3~4次给药。严重感染：40~60 mg·kg-1·d-1，分4次给药。脑膜炎：60mg·kg-1·d-1，每6h给药1次，剂量为2g。
新生儿：
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患儿年龄小于1周，首剂15mg/kg，15mg/kg q24 h (＜1.2kg)；10~15 mg/kg q12~18h (1.2~2kg) ; 10~15 mg/kg q8~12 h (＞2kg) 。
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患儿年龄1周～1月，首剂15 mg/kg，15 mg/kg q24 h (＜1.2 kg) ;10~15 mg/kg q8~12 h (1.2~2 kg) ; 10~15 mg/kg q6~8 h (＞2 kg) 。
万古霉素的药物相互作用？
碱性药物会影响万古霉素稳定性，不得合并输注。包括：氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等。
由于万古霉素潜在肾损害危害，故一般不应与具有肾损害的其他药物合用， 包括利尿药、氨基糖苷类抗菌药物等。
由于万古霉素为阳离子药物，故一般不应与其他经肾小管、排泄阳离子的药物合用，例如二甲双胍、曲司氯胺等。
由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴胺等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量。
万古霉素与华法令合用时会影响凝血酶原时间，增大出血风险，万古霉素可使华法令作用增强 45％。
如果对万古霉素也耐药怎么办？
万古霉素常常被视为人类的“最后一道防线”。不过，随着万古霉素使用量的增加，也出现了对万古霉素耐药的细菌，如果这道防线被突破了，该选择什么抗菌药抵抗？
目前来说，如果病人对万古霉素产生耐药性，那么还可以选择利奈唑胺和替考拉宁，这两种药对于革兰氏阳性菌也具有较强的抗菌作用。
参考文献：
[1] 肖永红,沈萍, 魏泽庆,等. Mohnarin 2011 年度全国细菌耐药监测[J].中华医院感染学杂志， 2012,22(22):4946-4952.
[2] 万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)[J]. 中国新药与临床杂志, 2011(8):561-573.
[3] 何志超, 伍俊妍, 邱凯锋. 万古霉素个体化给药临床药师指引[J]. 今日药学, 2015(2):78-82.
