抑制新冠病毒药物磷酸氯喹的制备方法

概述^[1][2]

磷酸氯喹属4-氨基喹啉类抗疟药，能抑制疟原虫裂殖体的核酸合成，干扰疟原虫的生长繁殖，对疟原虫红内期裂殖体有高效杀灭作用。口服吸收快且充分，排泄、代谢慢，作用持久，毒性较低。也有抗组织内阿米巴的作用。最新研究表明其对新冠病毒肺炎具有一定的抑制作用。

制备方法^[3]

一种磷酸氯喹生产工艺，包括：①盐基制备；②成盐；③精制。详细工艺如下：

①盐基制备：碱化锅加入自来水，投入磷酸氯喹污粉，再加入片碱，调pH。碱化后，加入甲苯，进行抽提。抽提完成后，自来水洗涤数次，再用纯化水洗涤，将甲苯盐基液通过过滤器过滤至盐基浓缩锅，减压蒸馏甲苯。趁热将盐基放入盐基保温计量罐中，取样测含量，盐基称量并作记录。

②成盐：向成盐锅内先加入一半量的乙醇，开启成盐锅搅拌，将盐基由保温计量罐压入成盐锅，再加入一半量乙醇。待盐基完全溶解后，滴加硫酸，搅拌冷却析晶，放料至离心机甩干后，用95％乙醇，再将洗涤后的粗品甩干。甩干后的物料取样测干燥失重，并称重、记录。

③精制：将纯化水和粗品投入脱色锅内，再加入活性炭进行脱色，通过压滤器压入浓缩锅。减压蒸水，降温后加入乙醇冷却结晶。放料至离心机甩离，成品甩离干后，用乙醇洗涤，再将洗涤后的成品甩干。将甩干后的成品通过蛇行管抽入双锥，干燥，粉碎过筛、混合、包装得磷酸氯喹成品。

药理作用^[2]

本品与核蛋白有较强的结合力，通过其喹啉环上带负电的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间。与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA的转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA，由于核酸的合成减少，而干扰疟原虫的繁殖。用同位素标记氯喹的实验证明，受感染的红细胞能使氯喹大量积聚其内，原虫的食物泡和溶酶体是其浓集的部位。氯喹浓集的量与食物泡内的pH有关，食物泡内的pH为酸性（分解血红蛋白最适pH为4），可导致碱性药物氯喹的浓集，该药的浓集又消耗了食物泡内的氢离子，因此更提高了食物泡内的pH值，使消化血红蛋白的血红蛋白酶受损失，疟原虫不能消化所摄取的血红蛋白，导致疟原虫生长发育所必需的氨基酸缺乏，并引起核糖核酸崩解。此外氯喹还能干扰脂肪酸进入磷脂，控制谷氨酸脱氢酶和己糖激酶等。

近年来有人认为氯喹对疟原虫的早期作用是引起疟色素的凝集。疟色素的主要成份的铁原卟啉Ⅸ（FP），可以损害红细胞，并与氯喹形成复合物来介导氯喹的化疗作用。推测原虫体内具有一种或多种受体，即“FP结合物”，可能是一种白蛋白，可与FP结合，形成无毒性的复合物，使原虫生物膜免受FP的损害。氯喹的作用机理可能是将“FP结合物”与FP分开，并形成有毒性的氯喹-FP复合物，从而发挥其抗疟作用。由于受体改变，使氯喹失去应有的作用，这可能是疟原虫对氯喹产生抗药性的原因之一。

主要参考资料

[1]口腔临床药物手册

[2]磷酸氯喹片说明书

[3][中国发明]CN201710075305.2一种磷酸氯喹生产工艺