利妥昔单抗的临床应用

背景及概述^[1]

CD20是B淋巴细胞表面特异性表达的跨膜蛋白，利妥昔单抗是针对CD20抗原分子的人鼠嵌合体单克隆抗体，结合CD20后可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应、补体依赖的细胞毒反应及细胞凋亡途径消耗B细胞。最初被用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，近年来开始运用于一些免疫介导的肾小球疾病。利妥昔单抗的适应征利妥昔单抗可选择性杀伤并清除B细胞，减少循环抗体的产生，减轻机体免疫反应。基于此原理，体液免疫参与致病效应的肾小球疾病从理论上来说都可以将其作为治疗手段之一。目前研究证实利妥昔单抗治疗有效的肾小球疾病包括：抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关小血管炎肾损害、原发性膜性肾病、激素依赖或抵抗的原发性肾病综合征(病理为微小病变、局灶节段肾小球硬化)、Ⅰ型系膜毛细血管增生性肾小球肾炎等。LUNAＲ研究结果提示利妥昔单抗在狼疮性肾炎中的效果并不优于安慰剂，但国内部分研究认为利妥昔单抗用于治疗难治性和(或)重症系统性红斑狼疮是有效且安全的。

规格^[2]

注射剂：100mg/10ml，500mg/50ml。

药理作用^[2]

大约85%成人淋巴瘤来源于B细胞，且约95%的B细胞性淋巴瘤CD20阳性。利妥昔单抗清除B淋巴细胞的机制包括：(1)补体依赖的细胞毒性效应(CDC)：利妥昔单抗与补体C1q结合，使补体蛋白固定在抗体包被的肿瘤细胞表面，介导补体依赖的细胞毒作用.(2)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性效应(ADCC)：利妥昔单抗Fc片段与各种效应细胞Fc片段受体结合激活效应细胞释放具有细胞毒性物质，介导抗体依赖的细胞毒途径.由于Fc受体多态性，患者对利妥昔单抗的敏感程度亦会不同.(3)直接诱导B淋巴细胞的凋亡。

临床应用^[3]

1. B细胞性恶性肿瘤

1）非霍奇全氏淋巴瘤(NHL)

在一项Ⅱ期临床实验中，对40例初治FL采用利妥昔单抗+CHOP6个周期联合治疗，总有效率为95%，CR率55%.国外有研究表明，对复发的患者采用R-FCM治疗能延长患者的PFS.Laurie等对英国哥伦比亚省292例晚期弥漫性大B细胞NHL采用利妥昔单抗与CHOP联合治疗，CHOP组140例，联合治疗组152例，结果联合治疗组总生存率显著高于CHOP组，同时该研究分析了年龄对治疗的影响，总存活率和2a无病生存率没有显著性差异，说明利妥昔单抗与CHOP联合不受患者年龄的影响.大量临床研究和应用表明，利妥昔单抗与联合化疗明显提高缓解率，延长缓解时间，安全性好，不受年龄限制.此外，采用利妥昔单抗联接放射性核素治疗NHL取得显著疗效，为淋巴瘤的治疗提供了新的治疗模式。

2）治疗性淋巴细胞白血病(CLL)

治疗50例患者(其中40例CLL)，第1次静脉输注375mg/m2，第2次起从500mg增加至2250mg/m2，患者表现出明显的量效反应关系，最低剂量反应率22%，剂量反应率75%.MD1Anderson癌症中心研究组通过氟达拉滨+环磷酰胺与利妥昔单抗联用可增加CR率，也有学者认为联合化疗会增加血液学毒性，CLL的治疗应考虑到疾病的预后因素和生存质量。

3）多发性骨髓瘤(MM)

MM患者的浆细胞表达CD20数量少，密度低.因此需增加MM瘤细胞表面CD20表达才能使利妥昔单抗有效的抗MM瘤细胞.国内实验结果表明，当浓度大于100Ixg/mL或大于150Ixg/mL的沙利度胺联合16Ixg/mL的美罗华时，分别对初治或复发难治MM患者瘤细胞集落形成的抑制作用大于单用同浓度的沙利度胺或美罗华组，说明沙利度可增加美罗华抑制MM细胞生长的作用，可能与前者上调瘤细胞CD20表达有关.从本实验看，临床上采用沙利度胺与美罗华联合治疗初治或复发难治MM患者，可能是MM治疗的又一方向。

2. 自身免疫性疾病

1)B淋巴细胞与免疫异常

B淋巴细胞是获得性免疫应答的主要成员之一，其发育过程主要经历以下几个阶段)：前B淋巴细胞、未成熟B淋巴细胞、初始B淋巴细胞、成熟B淋巴细胞和记忆B淋巴细胞，最终分化成产生抗体的浆细胞.CD20+B淋巴细胞参与免疫包括：产生免疫球蛋白，通过免疫球蛋白发挥作用；B淋巴细胞自身抗原的递呈，对其他免疫细胞的调节；B淋巴细胞影响树突状细胞等其他抗原递呈细胞，B淋巴细胞可分泌白介素(IL-4，IL-10)等细胞因子作用于其他免疫细胞，B细胞和T细胞之间的异常的相互作用对免疫性疾病的发生和发展是至关重要的.美罗华是针对B淋巴细胞表面CD20分子的单克隆抗体，能与细胞表面CD20分子高亲和力结合，从而导致被结合的B淋巴细胞的清除，使体内B淋巴细胞数量大幅减少。

2）B细胞清除在自身免疫性疾病中的应用

系统性红斑狼疮：对6例传统的免疫抑制剂治疗无效活动性狼疮患者行美罗华+CTX治疗，其中3例伴Ⅳ型狼疮性肾炎.1例有中枢神经系统疾病，治疗后2例患者抗dsDNA抗体滴度明显降低，4例患者血红蛋白和血沉明显改善，2例肾脏病变有所改善，无明显副作用.这种联合治疗方案可以更好地防止HACAs的产生，并能有效清除记忆性B细胞.美罗华治疗SLE的前景是乐观的.但目前的文献报道多以个例报道为主，缺乏大型的前瞻性、随机对照、多中心临床试验.关于是否与其他细胞毒药物或激素联用，是否有某种/某些临床表现的SLE患者的治疗效果比其他患者更明显，治疗终点如何选择，是否联用细胞毒药物或预全量美罗华治疗是否可阻止HACAs的产生，在大多数接受美罗华治疗的患者，6个月后B细胞会重新回到周围血液中，这是否会导致疾病的复发，再次治疗的时机及剂量，这些问题都需要进行对照试验或经验的积累。

类风湿性关节炎(RA)：报道了5例对联用MTX与环孢素A无反应的活动性进行性侵蚀RA女性患者，其中2例使用抗TNF治疗无效.在接受单独的抗CD20治疗(每周RTX375mg/m2静脉滴注，共4周)，结果2例患者发现有明显的改善(分别为ACR70与ACR50)，2例有效(ACR20)，l例无效.X线数据也显示了患者的RA滑膜炎与进展性骨侵蚀损害得到了缓解.在2006年的美国风湿病学会大会上公布的数据显示，使用美罗华重复治疗可以使类风湿性关节炎患者的生活质量得到持续改善。

特发性血小板减少性紫癜(ITP)：回顾性分析了12例难治性ITP病人(其中包括4例Evans综合征)的美罗华疗效，均接受了1个以上的常规治疗无效.其中6例美罗华治疗期间还接受了皮质激素或联用其他免疫抑制剂的治疗.结果5例获CR，切脾和未切脾的患者均可见到有疗效反应者.美罗华是一种新的生物制剂，治疗毒性相对较小，在有严重出血症状的难治性ITP的治疗中能发挥一定的疗效，可作为对常规药物无效患者一种有效的替代治疗方法.同时其在ITP中的疗效也使得体液免疫机制在ITP中的作用重新引起了更多的重视.但美罗华的昂贵价格限制了其在临床的广泛应用.另一方面，其具体的作用机制，合理的治疗方案需要进一步的研究。

4. 其他

一些报道美罗华在治疗血栓性血小板减少性紫癜，获得性VIII因子抗体增多所致的凝血障碍，溶血性贫血及难治Greave’s病等具有较好的治疗反应性.也有个案报道用于治疗原发性肾病综合症、韦格氏肉芽肿等.。

主要用途和用法^[2]

利妥昔单抗主要用于治疗CD20阳性的B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤，也可用于CD20阳性的其他淋巴增殖性疾病。用法：成人，静滴，每次375mg/m²，每周1次。共4次；与其他化疗药联用，也可每3周1次。

不良反应及注意事项^[2]

可出现血小板、中性粒细胞减少。有报道发生一过性纯红细胞再生障碍性贫血和溶血性贫血。可见低血压、心动过速、心动过缓、血管扩张。神经系统可有头痛、眩晕、失眠、嗜睡等。可发生高血糖和周围性水肿。由于肿瘤溶解，可引起高钾血症、低钙血症、高尿酸血症和高磷血症。胃肠道有恶心、呕吐、腹痛、腹泻。可见排尿困难、血尿，甚至急性肾衰竭，重者可死亡，血循环中恶性细胞大于2.5×10⁷/L或与顺铂合用时更易发生。可出现咳嗽、鼻炎和呼吸困难、支气管痉挛。皮肤可出现皮疹、皮肤瘙痒、荨麻疹，甚至引起致命的皮肤黏膜反应，如天疱疮、Stevens-Johnson综合征、苔藓样皮炎、大疱性皮炎和中毒性表皮坏死。可有肌痛、关节痛、骨痛。过敏反应可出现低血压、支气管痉挛和血管神经性水肿等。其他还有发热和感染。对本品或鼠源蛋白过敏、孕妇及哺乳期妇女及儿童禁用。有药物过敏史、血液循环中恶性细胞含量高者(大于2.5×10⁷/L)、有心肺疾病史、曾用过鼠源性单克隆抗体者、中性粒细胞数低于1.5×10⁹/L或血小板数低于75×10⁹/L者慎用。

主要参考资料

[1] 利妥昔单抗在肾脏疾病中的应用

[2] 临床用药速查手册

[3] 利妥昔单抗临床应用进展