利妥昔单抗

【背景及概述】^[1][2][3]

利妥昔单抗（美罗华®）是个被批准用于淋巴瘤治疗的单克隆抗体，自应用于临床以来，在弥漫大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DL⁃BCL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）等B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗中取得了显著疗效，成为一线治疗方案中不可或缺的药物。而对于惰性非霍奇金淋巴瘤，利妥昔单抗维持治疗同样取得了良好的疗效。无论对于初治还是复发/难治性滤泡性淋巴瘤，利妥昔单抗维持治疗均显著改善了患者的无进展生存（progression-free survival，PFS），因而作为标准治疗为NCCN、ESMO等诊疗指南所推荐。然而，随着治疗方案的不断改进，对于滤泡淋巴瘤中利妥昔单抗维持治疗仍不断有新的研究和观点。与此同时，利妥昔单抗在其他类型淋巴瘤中维持治疗的作用也进行了一系列的研究。2009 年肾组织M 型磷脂酶A2 受体(PLA2R) 被发现并确定是特发性膜性肾病IMN 的特异性靶抗原，并且证实IMN 是由于体内产生的自身抗PLA2R抗体与足细胞PLA2R靶抗原特异性结合，激活补体并形成膜攻击复合物C5b- 9，造成足细胞损伤。在对IMN 患者进一步研究发现血小板反应蛋白A 域抗体的存在，IMN 的发病机制逐渐被认识，由B 细胞介导的自身免疫性反应在IMN 的致病机制中起至关重要的作用。因此，有效的减少致病抗体的产生在缓解IMN 的关键，这为利妥昔单抗选择性消耗B 细胞治疗IMN 的临床应用提供了理论依据。

【适应症】^[4]

1）非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

2）慢性淋巴细胞白血病(CLL) 。

3）类风湿样关节炎(RA)：与甲氨蝶呤联用对一种或更多TNF拮抗剂治疗反应不佳的有中度至严重获得性RA成年患者。

4）Wegener氏肉芽肿(WG)和显微镜性多发性血管炎(MPA)在成年患者中与与糖皮质激素联用。

【规格】^[4]

在单次使用小瓶中100 mg/10 mL和500 mg/50 mL溶液。

【用法用量】^[4]

不要静脉推注或丸注。

1）对NHL剂量是375 mg/ m² ；

2）对CLL剂量每28天个疗程给予375 mg/ m²和2−6疗程是500 mg/ m²，与FC联用；

3）作为Zevalin® （替伊莫单抗[Ibritumomab tiuxetan]）治疗方案一个组分的剂量是250 mg/ m²；

4）RA与甲氨蝶呤联用的剂量是2个-1000 mg IV输注间隔2周每24周或基于临床评价，但是不早于每16周。建议每次输注前30分钟甲泼尼龙100 mg IV或等同糖皮质激素；

5）WG和MPA与糖皮质激素联用的剂量为375 mg/ m²每周1次共四周；

【药理作用及作用机制】 ^[1]

利妥昔单抗是一种特异性针对B 细胞的嵌合鼠-人单克隆抗体，与仅表达于前B 细胞和成熟B 细胞表面的CD20识别并特异性结合，定向高效产生细胞毒作用、抗增殖效应及诱导凋亡，通过不断的消耗B 细胞从而产生阻断抗体的作用。因CD20不在造血干细胞、正常浆细胞和其他正常组织中出现，故利妥昔单抗可有效避免广泛的免疫抑制，安全性高。它最早被美国食品药品监督管理局批准用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。

【注意事项】^[4]

1）肿瘤溶解综合征：积极静脉水化给药, 抗高尿酸血症药物，和监视肾功能。

2）PML：监视神经功能，终止利妥昔单抗。

3）乙型肝炎与爆发性肝炎再复发，有时致命性：筛选高危患者和治疗期间和后几个月监视HBV携带者，如发生再激活终止利妥昔单抗。

4）感染：不用利妥昔单抗和开始适当抗感染治疗。

5）可能发生心律失常和心绞痛和可能危及生命，有这些情况严密监视患者。

6）肠道梗阻和穿孔：评价腹痛主诉 。

7）服用利妥昔单抗前或期间不要给活疫苗。

8）在规则间隔为严重血细胞减少监视CBC。

【不良反应】^[4]

1） 淋巴样恶性病：在NHL临床试验中常见不良反应是：输注反应，发热，淋巴细胞减少，畏寒，感染和虚弱。在CLL临床试验中常见不良反应是：输注反应和中性粒细胞减少。

2）类风湿样关节炎(RA)：在临床试验中常见不良反应：上呼吸道感染，鼻咽炎，泌尿道感染，和支气管炎。其它重要不良反应包括输注反应，严重感染，和心血管事件。

3）Wegener氏肉芽肿(WG)和显微镜性多发性血管炎(MPA)：在临床研究中常见不良反应是感染，恶心，腹泻，头痛, 肌肉痉挛，贫血，周边水肿。其它重要不良反应包括输注反应。 

【药物相互作用】^[4]

当与顺铂联合使用时肾毒性。

【特殊人群中使用 】^[4]

1）妊娠：资料有限；婴儿在子宫内暴露发生B-细胞淋巴细胞减少。

2）哺乳：当给予哺乳妇女应谨慎使用。

3）老年人使用：在老于70岁CLL患者，开拓性分析提示美罗华对FC无另外效益。

【主要参考资料】

[1] 毕锡文, 陈廷超, 姜文奇. 利妥昔单抗在淋巴瘤维持治疗中的新进展[J]. 中国肿瘤临床, 2014, 41(24): 1612-1615.

[2] 廖建, 朱彩风, 包自阳, 等. 利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的研究及进展[J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2017, 18(9): 844-846.

[3] 张英楠, 涂阳科. 利妥昔单抗应用于原发性膜性肾病的研究进展[J]. 中国新药与临床杂志, 2016, 35(5): 305-310.

[4] 美罗华[Rituxan]利妥昔单抗[rituximab])说明书.