甲氨蝶呤
发布日期:2019/11/2 13:16:10
【背景及概述】[1][2][3]
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，确切病因不明。RA 治疗的目的是缓解关节症状、控制病情发展，应早期有效地控制炎症病变，长期达到病情缓解或低疾病活动度。
甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）作为一种免疫抑制剂，是治疗RA、幼年特发性关节炎（JIA）及银屑病关节炎（PsA）的基石药。在过去的二十余年里，多种基于甲氨蝶呤的联合药物治疗方案使 RA病情活动度的控制得到改善。相比各种新推出的生物制剂，甲氨蝶呤价格低廉、服用方便、不良反应少，作为一线改善病情抗风湿药（DMARD）仍是治疗 RA的首选药物。甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。其选择性地作用于 S 期，属于细胞周期特异性药物。临床上在急性白血病( 尤其是急性淋巴细胞性白血病) 、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等方面治疗效果较好。对头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔肿瘤均有一定疗效，也可与其他药物联合治疗 Burkitts 淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤( Ⅲ和Ⅳ期，Peter 氏阶段系统) 和晚期蕈样真菌病。甲氨蝶呤作为治疗类风湿关节炎的作用药，无论是与西药还是与中药联合应用，都起到了缓解症状作用。目前，临床应用的目标在于如何减少副作用，缩短起效时间。关于这方面的临床应用正在近一步的探索中。
【规格】[4][5]
甲氨蝶呤注射剂：（1）5mg（2）0.1g（3）1g；片剂2.5mg
【用法用量】[4][5]
1. 注射剂：甲氨蝶呤可供静脉、肌内、动脉、鞘内注射，每瓶5mg的冻干粉针用大约2ml注射用水重溶为2.5mg/ml的浓度，每瓶0.1g的冻干粉针用大约4ml注射用水重溶为25mg/ml的浓度，每瓶1g的冻干粉针用大约20ml注射用水重溶为50mg/ml的浓度。如有需要可用无菌和不含防腐剂的溶媒进一步稀释使用，如注射用氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液。 当大剂量静脉给药时，适宜用5%葡萄糖注射液稀释。当鞘内注射给药， 适宜用无菌和不含防腐剂的溶媒，例如注射用氯化钠溶液将重溶液进一步稀释到1mg/ml的浓度给药，规格5mg的经常用于鞘内注射
1）肌肉或静脉注射：成人一次10～50mg，每周1～2次；儿童每日20～30mg/m2，每周一次，或视骨髓情况而定。用于急性白血病：肌内或静脉注射，每次10～30mg，每周1～2次。用于绒毛膜上皮癌或恶性葡萄胎：每日10～20mg，亦可溶于5%或10%的葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，一日1次，5～10次为一疗程。总量80mg～100mg。用于实体瘤，静脉一般20mg/m2/次；亦可介入治疗；甲氨蝶呤大剂量疗法：每次1~5g/m2，4~6小时滴完。自用药前1日开始至用药后1~2天每天补液3000ml，并用碳酸氢钠碱化尿液，每日尿量不少于2000ml。开始用药后24小时起每6小时给予亚叶酸15mg（10mg/m2），共用10次或直至甲氨蝶呤血药浓度降至5×10-8mol/L以下。
2）鞘内注射 一次10~15mg，每3~7日一次，注射速度宜缓慢，注入溶液量不能超过抽出脑脊液量。用于脑膜白血病：鞘内注射甲氨蝶呤每次一般6mg/m2，成人常用于5～12mg，不超过12mg，一日1次，5天为一疗程；用于预防脑膜白血病时，每日10～15mg，一日1次，每隔6～8周一次。
3）腔内注射 一次30~40mg，每周一次，抽出胸腔积液量少于500ml时酌减。
4）联合化疗 CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌；CMC（环已亚硝脲、甲氨蝶呤和环磷酰胺），主要用于支气管肺炎；COMP（环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松）以及CAMP（环磷酰胺、阿霉素、甲氨蝶呤和泼尼松或甲基苄肼），主要用于恶性淋巴瘤等。
2. 片剂：口服成人一次5mg～10mg（2-4片），一日1次，每周1～2次，一疗程安全量50mg～100mg（20-40片）。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次15mg～20mg/m2（6-8片/m2），每周一次。
【适应症】[4][5]
1．各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤的非何杰金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓病。
2．恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌。
3．头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤。
4．高剂量用于骨肉病，鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯，本品对银屑病也有一定疗效。
【药理作用及作用机制】[4][5]
甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。
【药代动力学[4][5]
甲氨蝶呤肌内注射后达峰时间为0.5小时～1小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；约10%通过胆汁排泄，T1/2α为1小时；T1/2βb为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差别极大，老年患者更甚。
【不良反应】[2][4][5]
1. 胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等。
2. 肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬变。
3. 肾脏损害：肾脏损害常见于高剂量，因为大剂量应用时，易造成本品和其代谢产物在肾组织沉积，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。
例如1例12岁骨肉瘤女性患者使用甲氨蝶呤，出现急性肾功能衰竭。
4. 长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。
5. 骨髓抑制：骨髓抑制是甲氨蝶呤常见的严重不良反应。主要引起外周血白细胞和血小板减少，尤其在应用大剂量或长期口服小剂量后，可引起患者明显骨髓抑制，出现贫血和血小板下降而导致皮肤或内脏出血，合并的感染可危及生命。
6. 脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹。
7. 白细胞低下时可并发感染。
8. 中枢神经系统：在静脉注射或鞘内注射甲氨蝶呤时，易引发急性、亚急性和慢性神经毒性症状。表现为嗜睡、精神错乱、疲劳、定向障碍、抽搐、急性蛛网膜炎、脑病、学习障碍、认知障碍、智力减退、白质脑病等。鞘内注射甲氨蝶呤引发的神经系统不良反应，多数为一过性或者可逆性的。只有少数患者出现不可逆的严重不良反应，如在急性白血病患者鞘内注射甲氨蝶呤可引起严重威胁生命的化学性脑膜炎。
9、鞘内注射：注射后12小时内出现因急性蛛网膜炎（化学性脑脊膜炎、中毒综合症）所致的急性神经中毒，伴有头痛、恶心、呕吐和假性脑膜炎。这些症状通常1-2天后消失，但也有些持续至1周或更长时间。亚急性神经中毒，常发生于注射后数天至数周，表现为脑、脊髓病，伴有主要的肌肉运动障碍（截瘫），但绝大数在停药后恢复。迟发性神经中毒则表现为脑性白血病。
【禁忌】[4][5]
1、已知对本品高度过敏的患者禁用。
2、在全身极度衰竭、恶液质或并发感染（包括细菌和病毒）及心肺肝肾功能不全时禁用。
3、严重肝、肾功能损害，血清肌酸酐＞2mg%时禁用，1.5~2mg%时，剂量减少至常用量的25%。
4、酗酒者。
5、造血系统疾病（骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血）。
6、口腔、胃肠道溃疡。
7、有新近的手术伤口
8. 需要特别注意的是，本药会加重因使用高强度放射治疗，化疗，和/或长期使用可引起骨髓抑制的药物（如磺胺、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、二苯乙内酰脲）的病人以及体质较弱、年龄小或老年病人的骨髓损害程度。如存在第三室（如腹水、胸水、手术后伤口积液），会造成甲氨蝶呤蓄积、毒性加强。怀孕及哺乳期严禁使用，甲氨蝶呤用药前，男方用药3个月，女方用药一个排卵周期内须严格避孕。
【注意事项】[4][5]
1、有报道甲氨蝶呤可致胎儿死亡和/或先天畸形，孕妇严禁使用本品治疗银屑病。对有妊娠可能的妇女，在预期临床获益大于潜在风险的情况下方可使用。
2、肾功能不全，腹水或胸腔积液的患者甲氨蝶呤消除缓慢，以上患者治疗时应减少剂量并严密监测副反应，必要时应终止治疗。
3、与弱有机酸（如丙磺舒，青霉素类，头孢类等）同用，可抑制甲氨蝶呤的肾排泄使血药浓度显著升高而增加其毒副作用，临床出现过死亡病例。因此应酌情减少用量并严密监测甲氨蝶呤血药浓度，必要时中止治疗。
4、有报道合并使用非甾体抗炎药（尤其是大剂量甲氨蝶呤治疗时）可能导致严重的骨髓抑制、非可再生性贫血和胃肠道副反应。
5、长期应用甲氨蝶呤后可导致肝毒性、肝纤维化、肝硬化，常见急性肝酶升高，通常可逆，并不能预示有并发肝病。长期用药后的肝组织活检常显组织改变，而银屑病患者并无明显表征，常规肝功能检测亦无异常，因此长期应用甲氨蝶呤治疗银屑病应定期进行肝组织活检。
6、出现腹泻和溃疡性胃炎应中断治疗，否则有出血性肠炎和肠穿孔的风险。
7、与其他细胞毒药物相同，甲氨蝶呤用于快速生长的肿瘤时可引起肿瘤溶解综合征，适当的辅助治疗和药理学检查能预防或缓解病情。
8、有报道口服、肌注、静脉注射或鞘内注射甲氨蝶呤可引起严重的、有致死风险的皮肤反应，有报道中断治疗可恢复。
9、甲氨蝶呤联合放疗可能增加患软组织坏死和骨肉瘤的风险。
10、对有感染、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、体弱、年龄太小或年老的病人应慎用甲氨蝶呤。当考虑使用甲氨蝶呤作为化疗药时，医师应权衡利弊。大部分不良反应若早期发现将是可逆的。若出现不良反应，可以降低剂量或停药并进行恰当的处理。本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期使用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险。
11、大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤仅能由专家，并在有必须的设备和人员的医院内使用，同时应采用甲酰四氢叶酸。有肾病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨蝶呤疗法，未准备好解救药亚叶酸，未充分进行液体补充或碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨蝶呤疗法。大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重不良反应，须住院并可随时监测其血药浓度时才能谨慎使用。滴注时不宜超过6小时，太慢易增加肾脏毒性。
12、叶酸缺乏患者甲氨蝶呤毒性可能增强。
13、周围血象如白细胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3时不宜用。
14、鞘内注射只能是等渗溶液，禁止未经正确稀释直接用于鞘内注射。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[4][5]
1、妊娠期用药：妊娠期用药对胎儿危险X类，本药妊娠期妇女使用时，可能导致胎儿损害。本药禁用于妊娠期或潜在妊娠可能的妇女，如果有潜在妊娠可能的妇女使用本药，应告知患者本药对胎儿的潜在危险性。
2、分娩期用药：尚不明确。
3、哺乳期用药：如药品有引起哺乳婴儿不良反应的潜在可能性，或动物、人体试验提示具有潜在的致癌症性，应结合考虑药品对母亲的重要性，而决定是否用药或中止哺乳。
【儿童】[4][5]
儿童每日1.25mg～5mg，视骨髓情况而定。
【老年】[4][5]
已知本药主要经肾脏排泄，对肾功能损害的患者而言，其产生毒性作用的危险性更大，因为老年患者易出现肾功能减退，应注意剂量调整，对肾功能进行监测。
【药物相互作用】[4][5]
1．乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性。
2．由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，在痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量。
3．本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药同用时宜谨慎。
4．与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现。
5．口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可减少其吸收。
6．与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增多，因此应酌情减少用量。
7．氨苯蝶啶，乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用。
8．与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用，同样本品如与左旋门冬酰 胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。
【制备】[3][4]
采用5b与3d反应，经乙酸乙酯酯化得6，并经水解为7，继之与碳酸胍环合制得1，总收率43.2%，反应条件缓和，后处理简便，且每步收率较高。具体反应过程如下：
【主要参考资料】
[1] 杨媛. 甲氨蝶呤在治疗类风湿性关节炎的应用[J]. 天津药学， 2009， 21(4): 58-61.
[2] 周亮， 卫晋菲， 王心慧， 等. 甲氨蝶呤国外不良反应及处置研究进展[J]. 实用药物与临床， 2013， 16(11): 1074-1076.
[3] 黄晶， 舒晓明， 王贵， 等. 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制[J]. 中华临床医师杂志 (电子版)， 2016， 21: 027.
[4] https://db.yaozh.com/instruct/160497.html
[5] https://db.yaozh.com/instruct/147433.html
[6] 刘毅, 陈文政. 甲氨蝶呤的合成工艺[J]. 中国医药工业杂志, 1991, 22(11): 520-523.
