甲氨蝶呤治疗银屑病的临床应用攻略

甲氨蝶呤（methotrexate）作为经典的免疫抑制剂，是氨蝶呤的衍生物，氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，最初用于治疗血液系统恶性肿瘤。甲氨蝶呤用于治疗银屑病有五十多年的历史。根据全球范围内的指南，甲氨蝶呤目前是银屑病的一线系统治疗药物，用于中、重度银屑病以及关节炎型、泛发性脓疱型及红皮病型银屑病的治疗。

1. 剂量选择

剂量选择甲氨蝶呤的使用剂量可从一周5~25 mg 不等。不同指南推荐以及医生经验、患者依从性有所不同。小剂量使用可能有助于提高患者服药依从性。一般患者初始剂量为一周5~15 mg，最常用的初始剂量为一周7.5 mg。对于体弱患者，如老年人或肾功能不全者，初始剂量为一周5~7.5 mg。普遍认为甲氨蝶呤的起效时间为4~8周，部分对治疗敏感的患者可在2~4周显效，因此建议在第8周调整剂量（增加5 mg/周）。如果在增加剂量后4~8周仍未见足够的反应，可进一步逐渐增加剂量（每2~4周增加2.5 mg/周），剂量为一周25 mg。对反应良好者应考虑减少剂量，病情平稳时，一般每月减少2.5 mg，直至维持剂量。维持剂量根据患者的病情而定，一般为一周2.5~7.5 mg。一项关于甲氨蝶呤单药治疗银屑病的系统评价建议口服治疗初始剂量为一周10~15 mg，根据病情需要，如患者能够耐受，可增加至一周20 mg。

2. 与经典用药联合应用

一项研究共纳入115例泛发性脓疱型银屑病及红皮病型银屑病患者以评价阿维A（acitretin）、甲氨蝶呤及两者联合治疗的效果，结果显示，联合组治疗脓疱型银屑病有效率高于甲氨蝶呤组，联合组治疗红皮病型银屑病有效率高于阿维A 组和甲氨蝶呤组，且各组不良反应无显著差异。张超等研究比较了阿维A与甲氨蝶呤用于泛发性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病的疗效，结果显示，阿维A与甲氨蝶呤治疗此两型银屑病的疗效相当，但阿维A治疗泛发性脓疱型银屑病效果更显著，而甲氨蝶呤治疗红皮病型银屑病效果更好，此外，甲氨蝶呤安全性更高。另有研究显示阿维A联合甲氨蝶呤治疗难治性中、重度银屑病的疗效确切，且未发现明显不良反应。张钰研究观察了阿维A和甲氨蝶呤治疗寻常型银屑病的疗效，结果发现，阿维A起效较甲氨蝶呤更快，两者单一应用均有较好的疗效，治疗4周及8周时两者疗效无显著差异，但阿维A的不良反应发生率为90%，高于甲氨蝶呤的23.3%。

一项以脓疱型银屑病患者为对象的研究对比了环孢素(ciclosporin) 与甲氨蝶呤的治疗效果，结果显示，两者临床疗效无显著差异, 而环孢素A在早期症状控制上优于甲氨蝶呤，且肝功能和血常规异常的发生风险更低, 但高血压的发生风险更高。有学者采用甲氨蝶呤（每周10 mg口服）联合环磷酰胺（cyclophosphamide，0.2~0.4 g， 每3周1次静脉滴注）治疗关节炎型银屑病，发现其疗效显著且未出现明显不良反应。

另有研究显示，柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 联合甲氨蝶呤治疗关节炎型银屑病疗效优于甲氨蝶呤单药治疗，且安全性无显著差异。一项Meta分析评价环孢素A、甲氨蝶呤及阿维A治疗泛发性脓疱型银屑病的有效性及安全性，结果显示，3种药物的疗效无差异；在安全性反面，环孢素A与甲氨蝶呤的不良反应率相近，阿维A治疗不良反应发生率虽高于前两者，但不良反应症状较轻，故而推荐一般的泛发性脓疱型银屑病治疗首选阿维A，若无效则可选择免疫抑制剂。另一项Meta分析评价甲氨蝶呤和阿维A治疗银屑病的疗效，结果显示，治疗6周时两者疗效无显著差异，12周时甲氨蝶呤疗效优于阿维A，且甲氨蝶呤不良反应发生率低于阿维A，甲氨蝶呤与阿维A复发率比较无显著差异。

3. 与生物制剂联合应用

不同生物制剂治疗不同类型银屑病各有优势。一项系统评价显示，甲氨蝶呤治疗中、重度斑块型银屑病的疗效低于来氟米特(leflunomide)， 但与吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、硫唑嘌呤(azathioprine) 疗效相似，与环孢素比较存在差异，此外，与TNF 拮抗剂比较，其疗效低于阿达木单抗(adalimumab)、英夫利西单抗(infliximab)；甲氨蝶呤治疗中、重度寻常型银屑病的疗效低于重组人Ⅱ型TNF 受体-抗体融合蛋白。但也有其他研究的结论与此结论不同。

一项研究采用益赛普（重组人Ⅱ型TNF 受体- 抗体融合蛋白）联合甲氨蝶呤治疗中、重度斑块型银屑病，联合组银屑病面积与严重性指数评分优于单用益赛普组，但联合组不良反应发生率高于单药益赛普组。另一项研究显示，益赛普联合甲氨蝶呤治疗组的有效率（90%）高于单用甲氨蝶呤组（70%）。陶洪等观察了英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗关节炎型银屑病的有效性及安全性，在该研究中甲氨蝶呤单药组初始剂量为一周7.5 mg，逐渐加量至一周15~25 mg，结果发现，联合用药组疗效优于甲氨蝶呤单药组，且两组均未出现严重不良反应。此外，有Meta 分析表明，窄带紫外线B（narrowband ultraviolet B，NB-UVB）联合甲氨蝶呤治疗寻常型银屑病的痊愈率高于单用NB-UVB或甲氨蝶呤，且联合组UVB剂量低于单用UVB。

4. 甲氨蝶呤在儿童银屑病的应用

儿童银屑病患者以局部治疗或光疗为主，病情严重者需全身治疗。甲氨蝶呤用于儿童银屑病治疗效果良好。美国银屑病基金会共识指出甲氨蝶呤治疗儿童银屑病的不良反应小，可在医师监测下使用。使用剂量为0.2~0.4 mg/kg，每周一次口服，4~5周后疗效好。目前国内甲氨蝶呤治疗儿童重度斑块型银屑病的临床研究不足。有研究显示，儿童银屑病（平均年龄10.8 岁）经甲氨蝶呤治疗24周后血清中IL-17A、IL-23和TNF-α水平均降低，有恶心、食欲减退、谷丙转氨酶及谷草转氨酶轻度升高等不良反应发生，暂时停用甲氨蝶呤、减量或者对症处理后，以上不良反应均改善，无肝纤维化、心血管病变、肾毒性、血液毒性和生长发育受限等不良反应发生。值得注意的是，国外甲氨蝶呤治疗儿童风湿性和皮肤疾病发生的主要不良反应也是胃肠道反应。

临床应用上，患者对相同剂量的甲氨蝶呤可有不同反应，因此应重视个体化给药。当采用一定量口服甲氨蝶呤治疗效果不明显时，除增加剂量外还可考虑联合其他药物治疗；临床应用时应全面考虑年龄、肝肾功能等影响因素，以预防与甲氨蝶呤有关的不良事件。

虽然以生物制剂为代表的新的治疗方法被广泛用于银屑病治疗，但随着对甲氨蝶呤和银屑病机制研究的不断深入，未来甲氨蝶呤在银屑病的治疗中仍会发挥重要的作用。甲氨蝶呤有望更广泛地用于各型银屑病的联合治疗，并在使用剂量上找到更多的循证医学依据，更安全地应用于临床。