甲氨蝶呤治疗类风关的跌宕历程

发布日期:2021/11/30 11:44:13

50多年前，氨蝶呤（甲氨蝶呤的前体）及甲氨蝶呤（MTX）作为叶酸拮抗剂首次进入肿瘤化疗领域。如今，甲氨蝶呤在RA的治疗中已处于基石的地位，那么，甲氨蝶呤从最初发现到最终应用于RA经历了怎样的历程？

20世纪40年代，纽约Lederle实验室的生化学家Subbarow从肝脏提取物中纯化出一种“叶酸衍生物”，并发现该物质可通过拮抗叶酸代谢抑制肿瘤细胞的生长。此后，经过大量动物和临床的验证，Subbarow终于在1947年成功合成了当时效果最强的叶酸拮抗剂——氨蝶呤，其通过抑制二氢叶酸还原酶发挥抗叶酸代谢的作用。同年，在波士顿儿童医院病理外科工作的Farber用氨蝶呤治疗16例儿童白血病，在其中10例患者有良好效果，由此拉开了氨蝶呤治疗恶性肿瘤的序幕。Farber也因此被称为“甲氨蝶呤之父”及“肿瘤化疗之父”。

1949年，纽约国王郡医院的Gubner发现RA患者的结缔组织具有与肿瘤细胞类似的高增殖活性和高代谢的特点，因此，Gubner想到是否可用氨蝶呤治疗RA？1951年，Gubner用氨蝶呤治疗了6例RA，1例PsA，剂量为1~2mg/d，治疗6~21天，结果发现虽然部分患者在氨蝶呤治疗早期，疼痛缓解不明显，但连续服用7天后关节疼痛及肿胀减轻、晨僵好转，并且关节外表现也有缓解。但是由于氨蝶呤有着严重的消化道溃疡、贫血甚至出血等不良反应，并且当时许多专家并不认为抗肿瘤药可能有抗炎作用，因此Gubner虽然对氨蝶呤治疗RA进行了开拓性研究，但也认为鉴于氨蝶呤的副作用则应限制其使用。

由于氨蝶呤的副作用，另一种叶酸拮抗剂——甲氨蝶呤逐渐进入人们的视野。1947年Subbarow在合成氨蝶呤不久也合成了另一结构相似的化合物——甲氨蝶呤，但由于甲氨蝶呤叶酸拮抗效果相对氨蝶呤弱而未投入临床。直到1956年Hertz首次发现甲氨蝶呤能治疗绒毛膜癌。由此，甲氨蝶呤开始用于肿瘤治疗。1958年和1960年，Edmundson和Bennett分别发现甲氨蝶呤疗效弱于氨蝶呤，但不良反应远小于氨蝶呤，此后大量试验证实了甲氨蝶呤的安全性及有效性。因此，氨蝶呤逐渐被甲氨蝶呤取代而退出了历史舞台。

1967年，Hoffmeister采用“甲氨蝶呤 15mg 肌内注射每周1次”治疗RA取得了较好的疗效，但直到1971年美国食品药品监督管理局批准甲氨蝶呤治疗银屑病后才在Arthritis Rheumatism上以短篇的形式发表研究结果。至此，甲氨蝶呤作为慢作用抗风湿药治疗RA的大门正式开启。随后，Hoffmeister医生将以前的结果进行整理以及扩大受试者样本，终于在1983年在AmericanJournal of Medicine上发表了15年来在采用单次15mg 甲氨蝶呤冲击治疗78例难治性RA患者的研究结果，即服用甲氨蝶呤1个月后患者的关节症状即可缓解，且肌内注射与口服的疗效基本相同。

之后，许多学者开始进行了一系列短期的随机双盲试验验证甲氨蝶呤的疗效，而最有影响力的是Weinblatt的结果。他于1985年在NEJM上的发表了一项为期24周的治疗与观察研究的结果。他采用前6周7.5mg 每周1次、后6周15mg 每周1次予以治疗（给药方法为2.5mg 每12小时），发现甲氨蝶呤组的RA患者明显缓解，且安慰剂组在12周后换为甲氨蝶呤仍能获得持续的缓解。随后，他继续延长观察期明确了甲氨蝶呤长期治疗的安全性及有效性。终于，在1988年，FDA批准甲氨蝶呤用于治疗RA。Weinblatt至今仍活跃在风湿病领域，并和Williams、Willkens等分别进行了随机双盲试验比较了甲氨蝶呤与金诺芬、硫唑嘌呤等疗效，发现甲氨蝶呤的疗效及安全性均优于金诺芬及硫唑嘌呤。由此，确定了甲氨蝶呤为RA的一线治疗药物。

现在甲氨蝶呤治疗服用叶酸以减轻不良反应已成为共识。但是，甲氨蝶呤通过拮抗叶酸而发挥疗效，那么补充叶酸又是否会减轻甲氨蝶呤的疗效？叶酸的剂量又是如何被确定的呢？1988年，Tishler按照治疗肿瘤时补充叶酸的剂量（45mg 每周1次）对7例RA患者治疗时发现，他们的胃肠道反应明显减轻，但是甲氨蝶呤的疗效也有所减弱。随后，Morgan医生分别在1990年和1993年在RA患者中进行了一项为期6个月和12个月的随机试验，发现与安慰剂组相比，每天补充1mg叶酸的RA患者胃肠道副反应明显减轻，耐受性明显提高，并且5mg每周1次及27.5mg每周1次进行比较，发现5mg每周1次的患者甲氨蝶呤的副反应最少，并且该剂量并不影响甲氨蝶呤的疗效。最终确定了甲氨蝶呤治疗时的叶酸补充量推荐为5mg每周1次。