阿利沙坦酯的说明书

背景及概述^[1-2]

高血压是威胁人类健康的重大疾病，寻找高效、低毒的抗高血压药物有助于缓解社会压力和家庭负担，具有良好的社会效益和经济利益。血管紧张素II(AngII)是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要血管收缩激素，它在多种慢性疾病的病理生物学中起着重要的作用，特别是它对血压调节的作用尤为突出，因而AngII受体被认为是一个很好的抗高血压药物的研制靶点。

阿利沙坦酯是我国自主研发的血管紧张素受体拮抗剂。该药物在降低高血压患者血压的同时，还可以降低心血管并发症和高血压患者发生心血管事件的危险。阿利沙坦酯经胃肠道吸收后，可在体内水解酯酶作用下变成有活性的代谢产物EXP3174，血管紧张素Ⅰ受体可以选择性与其结合，但不产生血管紧张素Ⅰ受体阻滞剂的影响，如增强缓激肽介导的作用。

阿利沙坦酯通过在胃肠道中的酶水解，不通过肝脏代谢，可显著降低高血压患者的肝脏负担。研究发现，阿利沙坦酯可降低高血压合并冠心病患者的血压，减少心绞痛发作次数。综上所述，阿利沙坦酯具有较好的降压效果，并可改善高血压合并冠心病患者的心绞痛症状，与其他降压药物相比降压一致性较好，适合长期服用。

药理作用^[3]

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是由血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）经过血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶Ⅱ）催化转化而成的，是肾素－血管紧张素系统（RAS）的关键性产物，在高血压的病理生理过程中起主要作用。AngⅡ受体有两种：1型（AT₁）和2型（AT₂）。在很多组织（如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏）中AngⅡ和AT₁受体结合，引起几种重要的生物学作用，包括血管收缩、醛固酮释放、心脏收缩、钠重吸收和刺激平滑肌细胞增生等。AT₂受体分布也较广泛，但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。

阿利沙坦酯经酯酶代谢产生与氯沙坦钾经肝脏代谢产生相同的活性代谢产物E3174（单次口服阿利沙坦酯240mg或氯沙坦钾100mg，生成的E3174的AUClast分别为4.43hr*mg/L和4.76hr*mg/L）。E3174能与AT₁受体选择性结合，阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素II所产生的相应的生理作用。E3174不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶（激肽酶II）。因此，不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。阿利沙坦酯与氯沙坦钾相比，代谢途径相对简单，不会产生氯沙坦钾经肝脏代谢产生的多种与降压疗效无关的其它代谢产物。

药代动力学^[3]

吸收：本品口服吸收较好，经酯水解迅速生成活性代谢产物E3174。E3174的达峰时间为1.5-2.5h，半衰期约为10h。在60mg到240mg剂量范围内，Cmax与药物剂量的比例关系成立；AUClast随剂量的增加而增加，单次口服本品60mg、120mg和240mg的E3174AUClast分别为1.33、2.62和4.43hr*mg/L；单次口服氯沙坦钾100mg，经肝脏代谢生成的E3174的AUClast为4.76hr*mg/L。每日一次口服240mg时，活性代谢产物在血浆中无明显蓄积。食物会降低本品的吸收，Cmax降低了38.4%，AUClast降低了35.5%。

分布：本品活性代谢产物与人血浆蛋白结合率大于99.7%。其在人体中的表观分布容积可达766L。在大鼠体内进行的研究显示活性代谢产物不易通过血脑屏障。

代谢：本品在大鼠体内迅速发生酯水解，生成活性代谢产物。在大鼠尿样中仅检测到活性代谢产物EXP3174，在粪样中主要为原形和EXP3174。在人血浆和尿液中也未检测到原形药物。

消除：活性代谢产物的血浆表观清除率为44L/hr，肾清除率为1.4L/hr。大鼠灌胃给药后，主要以活性代谢产物形式从粪便中排泄；原形和活性代谢产物在0-120h粪样中累积排泄率为56.9%，尿中累积排泄率为0.25%；胆汁中活性代谢产物累积排泄率为7.42%。

适应症^[3]

用于轻、中度原发性高血压的治疗。

用法用量^[3]

对大多数病人，通常起始和维持剂量为每天一次240mg，继续增加剂量不能进一步提高疗效。治疗4周可达到降压效果。食物会降低本品的吸收，建议不与食物同时服用。

药物相互作用^[3]

锂剂与血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转化酶抑制剂合用，可引起可逆性的血锂水平升高和毒性反应，因此锂剂和本品合用须慎重。如需合用，则合用期间应监测血锂水平。与其他抑制血管紧张素II及其作用的药物一样，本品与引起血钾水平升高的药物（血管紧张素转化酶抑制剂、保钾利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替代品、环孢菌素A或其他药物如肝素钠）合用，可致血钾升高，建议监测血钾水平。

非甾体抗炎药物（NSAIDs）包括选择性环氧合酶—2（COX-2抑制剂）可能降低利尿剂和其他抗高血压药的作用，机制尚不明确。因此，本品的抗高血压作用可能会被NSAIDs包括COX-2抑制剂削弱。麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效，使用本品治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂。依据本品的药代动力学特征以及同类药物氯沙坦钾的临床研究结果，推测本品与氟康唑、西咪替丁、利福平、苯巴比妥、氢氯噻嗪、地高辛、华法林等不具有临床意义的相互作用，但缺乏相应的研究数据。

制备^[2]

步骤1）：2-丁基-4-氯-1-[2`-(1-三苯甲基-四唑-5-基)-1，1`-联苯基-甲基]-5-醛基咪唑(IV)

室温下于10L反应釜中加入DMF6430mL，开始搅拌，搅拌器转速为300r/min。加入三苯甲基氯沙坦(1170.4g，1.76mol，1.00eq)，搅拌15min，控制温度10-15℃。待完全溶解后，向反应瓶中加入KBr(52.3g，0.44mol，0.25eq)，加入碳酸氢钠(295.49g，3.50mol，2.00eq)，搅拌10min。加入Tempo(27.84g，0.18mol，0.10eq)，反应液逐渐变为红棕色或橙红色。维持反应温度13～16℃，分批加入次氯酸钙(209.2g，1.40mol，0.80eq)。维持反应温度13～18℃，保温3小时，反应3h后取样，送HPLC检测，当三苯甲基氯沙坦含量≤5.0％后加入硅藻土，继续搅拌1h后即可停止。反应结束后，停止搅拌，抽滤，并用DMF洗涤，得较混浊橘黄色式IV化合物反应液。收率95～99％。

步骤2）：2-丁基-4-氯-1-[2`-(1-三苯甲基-四唑-5-基)-1，1`-联苯基-甲基]-5-羧基咪唑(III)

将IV化合物滤液(约7000mL，1.7mol)转移至10L反应釜，维持温度13～18℃，开始搅拌，加入无水磷酸二氢钠(409.72g，3.4mol，2.00eq)，搅拌20-25min并保持反应瓶内温度13～18℃。用纯水在常温下配置亚氯酸钠溶液，将480ml纯水加入1L烧杯中，搅拌下加入亚氯酸钠(280.3g，2.48mol，1.60eq)使之完全溶解。同时向反应釜中缓慢滴加50％双氧水(168.6g，2.48mol，1.60eq)和亚氯酸钠水溶液，约2h滴加完毕。控制反应液温度20～35℃，并送HPLC检测，当IV化合物含量≤1.00％后，反应即可停止。反应结束后，停止搅拌，将反应混合液转移至50L反应釜中，用20L的水缓慢加入滤液中，约2h加完，滴加完毕后继续搅拌3h，使白色固体完全析出。减压过滤，用水洗涤滤饼，压干后抽滤1h，60℃鼓风烘干12h。得到白色式III中间体，产率95～99％。

步骤3）：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)-1，1`-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯(II)

将式III中间体(1018.5g，1.50mol，1.00eq)加入5L的反应釜中，加入2600mlDMF使之完全溶解，室温下加入碳酸钾(258.8g，1.87mol，1.25eq)g，搅拌30min，加入氯甲基异丙基碳酸酯(285g，1.87mol，1.25eq)，搅拌15min，升温至43～47℃，保温反应3h。送HPLC检测，当式III中间体含量≤1.00％后，反应即可停止。反应结束后，停止搅拌，过滤，得到澄清透明淡黄色滤液，将滤液转移至20L反应釜中，缓慢加入10L水，约1.5h滴加完毕，加毕，继续搅拌1h，得到乳白色小颗粒状混悬液。抽滤，用去离子水洗涤。压干后再抽滤1h，得白色固体。所得滤饼在60℃的鼓风烘箱中干燥12h，得白色式II固体化合物(1225.3g，产率96.36％)。

步骤4）：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-四唑-5-基)-1，1`-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯(阿利沙坦酯粗品)

向20L反应釜加入9800ml甲醇，开始搅拌，转速为200r/min时加入1225.3g式II固体化合物，加热至回流。反应8-10h后送HPLC检测，式II化合物残留≤1.0％视为反应终点。达到反应终点后停止加热，继续搅拌，转速为180r/min。约3-4h降至20-25℃，有无色透明针状固体析出。将反应液继续冷却至15-20℃，维持15-20℃搅拌3h，将反应液过滤，得到淡黄色澄清滤液。该滤液移至20L瓶中减压浓缩，真空度为0.075MPa，40-45℃下蒸馏出甲醇，直至无馏出液。加入800ml无水乙醇，真空度为0.075MPa，40-45℃下蒸馏，直至无馏出液。加入900ml无水乙醇，升温至回流。缓慢加入正庚烷1100ml，回流15min，以-10℃/h速度降温至15±2℃，保温搅拌3h。减压过滤，以乙醇/正庚烷＝1/3的混合液洗涤滤饼，压干后减压抽滤1h，得阿利沙坦酯粗品(800.1g，产率93.8％)。无需干燥直接用于下一步精制。

步骤5）：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-四唑-5-基)-1，1`-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯(阿利沙坦酯)

于3L反应釜中加入850ml无水乙醇，加入阿利沙坦酯粗品(800.1g，1.45mol)，升温至回流。待完全溶清后，缓慢加入正庚烷1300ml，回流15min，以-10℃/h速度降温至10±2℃，保温搅拌3h。减压过滤，以乙醇/正庚烷＝1/3的混合液洗涤滤饼，压干后减压抽滤，得到纯化的阿利沙坦酯(780.9g，收率97.6％)。

主要参考资料

[1] 阿利沙坦酯治疗高血压合并稳定型心绞痛疗效观察

[2] CN201410180568.6一种阿利沙坦酯的制备方法

[3] 阿利沙坦酯片