米替福新

米替福新是一种广谱抗菌、抗利什曼原虫、磷脂类药物，最初于20世纪80年代作为抗癌药物开发。它是目前唯一被认可用于治疗内脏、皮肤和粘膜型利什曼病（一种被忽视的热带疾病）的口服药物。它可以外用或口服，仅适用于12岁及以上患者。美国疾病控制与预防中心（CDC）也推荐将其作为自由生活阿米巴原虫（FLA）感染（例如原发性阿米巴脑膜脑炎和肉芽肿性阿米巴脑炎）的一线治疗药物。​ 中国科学院动物研究所王皓毅团队对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子药物进行了筛选，发现小分子药物米替福新（miltefosine）可以以不依赖于PD-1/PD-L1的方式恢复CAR-T细胞受损的功能，增强耗竭的CAR-T细胞的疗效，米替福新之前已获得FDA批准用作抗寄生虫药物治疗利什曼病（利什曼原虫感染引起的一种寄生虫病），而该药物最初是作为抗癌药开发的，但抗癌效果一般。
令人印象深刻的是，在PD-1抗体治疗无效的终末衰竭状态下，米替福新仍然增强了CAR-T细胞的活性。单细胞测序分析显示，米替福新治疗显著增加效应细胞的数量。

从机制上来说，米替福新改善了功能低下的CAR-T细胞中受损的糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）。在异基因和同基因肿瘤模型中，米替福新均有效增强了体内CAR-T细胞以及T细胞对实体瘤的清除能力，显示出其作为有效的免疫治疗药物的潜力。 Miltefosine (Hexadecylphosphocholine)作用于癌细胞系A431和HeLa，抑制PI3K/Akt活性，ED50分别为17.2 μM和8.1 μM，是第一个用于治疗内脏利什曼病的口服药物，有效对抗前鞭毛体和无鞭毛体。

Target	Value
Akt
PI3K
PKC	~7 μM

Miltefosine是一种烷基磷酸胆碱药，对各种寄生虫虫种，癌症细胞，以及一些致病菌与真菌均具有活性。Miltefosine抑制无细胞提取物中来自NIH3T3细胞的PKC ，IC50约为7 μM。 Miltefosine以HIV感染的巨噬细胞为靶点，其在体内扮演长期的HIV-1储存库。Miltefosine通过抑制PI3K/Akt通路发挥作用，从而移除循环中感染的巨噬细胞，而不影响健康细胞。 Miltefosine抑制癌细胞系中PI3K/Akt存活通路。 Miltefosine通过干扰胰岛素信号通路，并抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取，引起体外骨骼肌胰岛素抵抗。Miltefosine剂量依赖性抑制胰岛素刺激的Akt磷酸化，40 μM下抑制75%，60 μM下抑制98%。

Miltefosine抑制抗- IgE诱导的组胺从人皮肤肥大细胞的释放。Miltefosine能够减少某些皮肤组织细胞中的细胞因子IL-1β，IL-4，和IL-6，并强烈阻碍胆固醇的酯化反应。 熔点232～234℃(分解)，在225℃变色。急性毒性LD₅₀大鼠(mg/kg)：246口服。 可进入细胞膜并阻断细胞信号过程来诱发一种特殊的功能性障碍而阻止肿瘤进一步生长。用于常规治疗难以奏效的乳癌皮肤的姑息治疗。 化合物(Ⅰ)和十六醇反应，酯化得到磷酸酯(Ⅱ)，再和三甲胺作用，即可得米替福新。