米替福新的几种合成方法

米替福新(Miltefosine)最初是作为抗肿瘤药物研制的一种烷基磷酸胆碱类药物，具有细胞膜靶向性，在动物试验和临床应用中均显示出显著的选择性抗肿瘤和抗原虫活性。米替福新作为抗肿瘤药物主要用于乳腺癌表皮转移的局部治疗，在抗原虫感染中主要用于皮肤和内脏利什曼病的治疗。米替福新抗原生寄生虫作用机制主要包括对烷基-磷脂的代谢干扰、磷脂生物合成和对细胞膜的作用及诱导类细胞凋亡作用。本文将介绍米替福新的几种合成方法以及改进进展。

主要合成方法

方法一、C. C. Geilen 等人^[1]于1992年提出，将氯化胆碱和三氯氧膦反应，生成的磷酸胆碱用氯化钙提纯精制，再用草酸除去钙盐，得到的母液用四丁基氢氧化铵调pH=9，浓缩至干，然后用甲苯带水，带水至干后，用五氧化二磷真空干燥，得到淡黄色的胆碱磷酸四丁基胺盐。最后和1-溴正十六烷反应，得到米替福新粗品，粗品经过柱提纯后，得到米替福新纯品。该方案存在操作繁琐，条件不易控制等缺点，不利于生产放大。

方法二、文献Drugs Fut 1994, 19(11): 1021报道了十六烷基醇和环磷酰氯反应得到十六烷基环磷酸酯，磷酸酯用三甲胺开环得到米替福新粗品，，粗品经过柱提纯后，得到米替福新纯品。该方案的原料之一环膦酰氯价格昂贵，不易得到，而且三甲胺开环反应条件苛刻，反应较杂，限制了该方案的规模化应用。

方法三、文献Drugs Fut 1988, 13(11): 948描述了十六烷基醇和三氯氧膦、乙醇胺反应得到十六烷基膦酰胺，然后水解开环，得到的中间体在异丙醇二氯甲烷和水体系下和硫酸二甲酯反应得到米替福新粗品，描述收率较高。但在实际反应中发现，硫酸二甲酯的用量较大，而且反应较杂，给提纯精制带来了很大的困难，同样限制了其在生产放大中的应用。

进展

为了解决现有技术存在的上述问题，专利 CN110256484B 提供一种米替福新的制备方法，步骤如下：

十六烷基醇和三氯氧膦、二甲基乙醇胺在四氢呋喃三乙胺条件下反应得到十六烷基膦酰胺，将反应析出的大量的三乙胺盐酸盐过滤后，滤液用加1当量的盐酸水解，浓缩除去大部分四氢呋喃，浓缩液加入3倍体积的丙酮，降温搅拌，得到十六烷基磷酸胺中间体，得到的中间体在碳酸钾和甲醇体系中和1.2当量的硫酸二甲酯反应，得到米替福新粗品。粗品经过精制提纯后得到米替福新纯品。

该方法原料价廉易得，反应简单，操作简便，利于工业化放大。

参考文献

[1] Synthesis of Hexadecylphospho[methyl-14C]-choline. doi:10.1002/jlcr.2580311216