库潘尼西

BAY 80-6946 (Copanlisib)是一种有效的，高选择性的，可逆的PI3Kα/β抑制剂，IC50为0.469 nM/3.72 nM。Phase 2。 BAY 80-6946是PI3K抑制剂，具有抗肿瘤活性。BAY 86-9766抑制HuCCT-1 (KRAS^G12D) 和EGI-1 (KRAS^G12D) 细胞系增殖，IC50分别为147 nM 和137 nM。 BAY 80-6946 耐受性良好，MTD(最大耐受剂量)为0.8 mg/kg。PK（药代动力学）研究结果支持每周给药。按MTD处理，在第一个24小时期间出现2/3级高血糖。PK, 临床SD和FDG-PET 数据与有效处理和PI3K 通路抑制情况一致。 Copanlisib (BAY 80-6946)是一个高效的泛I型 PI3K抑制剂，其对PI3Kα/β/γ/δ抑制的IC50分别为0.5, 3.7, 6.4, and 0.7 nM。Phase 3。

Target	Value
PI3Kα (Cell-free assay)	0.5 nM
PI3Kδ (Cell-free assay)	0.7 nM
PI3Kβ (Cell-free assay)	3.7 nM
PI3Kγ (Cell-free assay)	6.4 nM

BAY 80-6946是PI3K抑制剂，具有抗肿瘤活性。BAY 86-9766抑制HuCCT-1 (KRAS

BAY 80-6946 耐受性良好，MTD(最大耐受剂量)为0.8 mg/kg。PK（药代动力学）研究结果支持每周给药。按MTD处理，在第一个24小时期间出现2/3级高血糖。PK, 临床SD和FDG-PET 数据与有效处理和PI3K 通路抑制情况一致。

实施例10：步骤A9：制备copanlisib（10）。将1250 g 7-甲氧基-8-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-胺、20.3 kg N,N-二甲基甲酰胺、531 g 2-氨基嘧啶-5-羧酸、425 g N,N-二甲基氨基吡啶和1000 g N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐混合，于室温下搅拌反应17小时。反应完成后，过滤反应混合物，收集固体。用N,N-二甲基甲酰胺洗涤固体，随后用乙醇洗涤，并于50℃下干燥，得到1.6 kg目标产物，收率96%。将所得产物直接转化为其二盐酸盐形式。

参考文献：

[1] Patent: WO2016/71435, 2016, A2. Location in patent: Page/Page column 55

[2] Patent: WO2016/71426, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 37

[3] Patent: WO2008/70150, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 85

[4] ChemMedChem, 2016, p. 1517 - 1530