富马酸非索罗定

富马酸非索罗定是 Pfizer公司开发的一个膀胱过度活动综合征治疗新药 , 2008年 10月获得美国 FDA批准 。富马酸非索罗定属前体药物 ,口服后在血中经迅速水解转化为 5 -羟基甲基托特罗定 (5 -HMT),后者也是托特罗定的活性代谢物 。

富马酸非索罗定可用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症患者。富马酸非索替罗定是一种治疗下尿路症状的毒蕈碱受体拮抗剂。与托特罗定非常相似。

富马酸非索罗定口服吸收良好，进入体内后迅速水解成其活性代谢产物，在血浆中检测不到原药。活性代谢物的生物利用度52％。在4～28 nag内单剂量或多次给予本品后，活性代谢物的血浆浓度和给药剂量成比例。给药后5 h血药浓度达峰，多次给药后无蓄积。食物对本品的药动学无影响。 分布 活性代谢物的血浆蛋白结合率较低(约50％)，主要结合于白蛋白和仅，一酸性糖蛋白。静脉输注活性代谢物后测得的平均稳态分布容积169 L。 代谢 活性代谢物在肝脏中主要通过CYP2D6和CYP3A4进一步代谢为羰基、羰基．Ⅳ．异丙基和N一去异丙基代谢物，这些产物几乎没有抗胆碱活性。对于少数CYP2D6慢代谢者(大约7％白种人和2％的美国黑种人)，其活性代谢物和AUC分别较快代谢者增加1．7和2倍。

患有尿潴留、胃潴留或未控制的闭角型青光眼的患者禁用本品。因强大的抗 胆碱作用，膀胱出口梗阻、胃肠道动力减低、已经控制的闭角型青光眼和重症肌无力的患者慎用本品。

最常见的不良反应是口干，在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中(患者总计2 859名，服用本品的2 288名，服药时间8～12周)观察到的安慰剂组、本品4 mg／d和8 mg／d口干的发生率分别为7％、19％和35％，因口干导致停药的发生率分别为0．4％、0．4％和0．8％。其次常见的不良反应是便秘，安慰剂组、本品组4 mg／d和8 mg／d便秘的发生率分别为2％、4％和6％。其他报告的不良事件还包括食欲不振、恶心、上腹痛、泌尿系统感染、上呼吸道感染、眼干、尿痛、尿潴留、咳嗽、外周水肿、背痛、失眠、肝功能异常、皮疹等。

Fesoterodine Fumarate (SPM 907) 是毒蕈碱受体拮抗剂5-羟甲基托特罗定的前药，用来治疗膀胱过度活动症。

Target	Value
AChR

Fesoterodine能够迅速且广泛地被转化为5-HMT，因此似乎主要由5-HMT产生药理学活性。在人M1-M5细胞系中，Fesoterodine是一种类胆碱激动剂激发的反应的竞争性拮抗剂，并且与放射性配体研究具有相似的效能和选择性。Fesoterodine引起大鼠膀胱肌条中卡巴胆碱的浓度效应曲线向右位移，而不降低其最大值，并且浓度依赖性减少电场刺激(EFS)诱发的收缩。Fesoterodin被非特异性酯酶水解为5-羟甲基托特罗定(5-HMT)，其是活性代谢物，并且是所有抗毒蕈碱活性的原因。