富马酸非索罗定的禁忌症和不良反应

背景及概述^【1】

富马酸非索罗定 (fesoterodinefumarate/Toviaz)是 Pfizer公司开发的一个膀胱过度活动综合征治疗新药 , 2008年 10月获得美国 FDA批准 。富马酸非索罗定属前体药物 ,口服后在血中经迅速水解转化为 5 -羟基甲基托特罗定 (5 -HMT),后者也是托特罗定的活性代谢物 。 5 -HMT为毒蕈碱受体拮抗剂 ,体外试验显示其对毒蕈碱受体亚型没有选择性 。富马酸非索罗定为缓释片 ,一日 1次口服用药 ,获准适应证是用于治疗膀胱过度活动综合征症状如高频尿 、尿急迫感和 (或 )急迫性尿失禁 。富马酸非索罗定有 4 mg和 8mg两种规格 ,患者接受该药治疗时应以 4 mg/d开始 ,而后可视治疗响应程度提高剂量至最高 8 mg/d,通常治疗 2 ～ 8wk后能获疗效 。但中至重度肝或肾功能损害患者使用富马酸非索罗定时下调剂量至 4 mg/d。与其他所有抗毒蕈碱药物相似 ,患者若在接受富马酸非索罗定治疗的同时还服用细胞色素 P450 3A4酶抑制药物必须谨慎 。这类药物包括克拉霉素 (clarithromycin)和蛋白酶抑制剂等 ,与富马酸非索罗定共用会提高 5 -HMT的血浆水平 ,从而提高副反应发生率 。富马酸非索罗定用药的注意事项和禁忌证均与其他抗毒蕈碱药物相同 。

药理作用^{【1】【2】}

本品是竞争性胆碱受体拮抗剂，口服后经非特异性酯酶迅速水解成活性代谓十产物5-羟甲基托特罗定(5．hydroxymeth—yl tolterodine)，发挥抗胆碱作用，作用于膀胱平滑肌治疗膀胱过度活动症(overactive blad．der syndrome，OAB)。

药代动力学^【2】

吸收本品口服吸收良好，进入体内后迅速水解成其活性代谢产物，在血浆中检测不到原药。活性代谢物的生物利用度52％。在4～28 nag内单剂量或多次给予本品后，活性代谢物的血浆浓度和给药剂量成比例。给药后5 h血药浓度达峰，多次给药后无蓄积。食物对本品的药动学无影响。

分布  活性代谢物的血浆蛋白结合率较低(约50％)，主要结合于白蛋白和仅，一酸性糖蛋白。静脉输注活性代谢物后测得的平均稳态分布容积169 L。

代谢  活性代谢物在肝脏中主要通过CYP2D6和CYP3A4进一步代谢为羰基、羰基．Ⅳ．异丙基和N一去异丙基代谢物，这些产物几乎没有抗胆碱活性。对于少数CYP2D6慢代谢者(大约7％白种人和2％的美国黑种人)，其活性代谢物和AUC分别较快代谢者增加1．7和2倍。

排泄活性代谢物主要经肝代谢和肾排泄方式消除。口服非索罗定后，70％经尿液排出体外，其中活性代谢物占16％，羰基代谢物占34％，羰基一Ⅳ一去异丙基代谢物占18％，N-去异丙基代谢物占l％，另有7％左右经粪便排出体外。静脉给予活性代谢物后测得的终末半衰期约4 h，口服给药后的终末半衰期约7 h。

特殊人群年龄和性别对本品的药动学无影响。白种人和黑种人的药动学参数无显著差异。中度肝功能不全者(Child．PughB)，其活性代谓f物的C。。、和AUC比肝功能正常者分别高1．4和2．1倍。轻中度肾功能不全者无需调整剂量。

临床研究  

2个为期12周的Ⅲ期随机双盲对照临床研究证实了非索罗定用于治疗有症状的[包括尿频、尿急和急迫性尿失禁(UUIs，urgency urinary incontinence)]膀胱过度活动症的疗效。人选标准要求患者有膀胱过度活动症状的时间超过6个月，每日至少有8次排尿，在3 d的时间里至少有6次尿急或3次急迫性尿失禁发作。患者被随机分为本品4 mg／d组，8 mg／d组和安慰剂组。

研究结果表明，本品可以减少膀胱过度活动症患者的尿频、尿急和急迫性尿失禁的次数，显著改善患者的生活质量。

适应证

用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症患者。

不良反应 

最常见的不良反应是口干，在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中(患者总计2 859名，服用本品的2 288名，服药时间8～12周)观察到的安慰剂组、本品4 mg／d和8 mg／d口干的发生率分别为7％、19％和35％，因口干导致停药的发生率分别为0．4％、0．4％和0．8％。其次常见的不良反应是便秘，安慰剂组、本品组4 mg／d和8 mg／d便秘的发生率分别为2％、4％和6％。其他报告的不良事件还包括食欲不振、恶心、上腹痛、泌尿系统感染、上呼吸道感染、眼干、尿痛、尿潴留、咳嗽、外周水肿、背痛、失眠、肝功能异常、皮疹等。

在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中观察到的安慰剂组、本品4 mg／d和8 mg／d的严重不良反应发生率分别为1．9％、3．5％和2．9％。除4例外，所有的严重不良事件都被研究者评价为与研究药物无关或不可能有关，这4例严重的不良事件分别为心绞痛、胸痛、胃肠炎和心电图显示的QT间期延长。在随后进行的开放性延长式临床研究中观察到的不良反应与Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中观察到的不良反应相似。接近2 200名患者在为期3年的研究中，被研究者判断为可能与研究药物有关的超过1次的严重不良事件包括尿潴留(3例)、憩室炎(3例)、便秘(2例)、肠易激综合征(2例)和心电图QT校正间期延长(2例)。

禁忌症 

患有尿潴留、胃潴留或未控制的闭角型青光眼的患者禁用本品。因强大的抗

胆碱作用，膀胱出口梗阻、胃肠道动力减低、已经控制的闭角型青光眼和重症肌无力的患者慎用本品。

药物相互作用^【2】 

本品与其他抗胆碱药物使用时，可能增加不良反应(如口干、便秘、尿潴留)的频率和／或严重性。由于对胃肠道运动的抗胆碱作用，抗胆碱药物可能改变某些与之一起服用药物的吸收。本品的活性代谢物在体外试验中的治疗浓度下，不抑制CYPlA2、286、2C8、2C9、2C19、2D、2E1和3A4，也不诱导CYPlA2、286、2C9、2C19和3A4。与CYP3A4强抑制剂，如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素合用时，本品的和AUC都升高，建议其日剂量不超过4 mg；与CYP3A4诱导剂如利福平合用时，本品的C…AUC都下降，但无需调整剂量。与CYP2D6抑制剂合用，或患者为CYP2D6慢代谢者，亦无需调整剂量。

用法与用量

本品用于治疗有尿频、尿急和急迫性尿失禁症状的膀胱过度活动症。常用剂量是每次4 mg(每13 1次)，根据个体反应和耐受性，剂量可以增至8 mg每13 1次。严重肾功能不全(CL。<30 mL／min)和服用CYP3A4强抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素)者的日剂量不得超过4 mg。严重肝功能不全的患者不推荐使用本品。本品应和液体一起整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。

参考文献

[1]马培奇.膀胱过度活动综合征治疗新药富马酸非索罗定[J].上海医药,2009,30(04):175-176.

[2]邹栩，任文霞主编,世界新药动态与分析,第二军医大学出版社,2010.10,第140页