LDN-193189

LDN-193189是一种选择性的BMP信号通路抑制剂，抑制BMP I型受体ALK2和ALK3的转录活性，IC50分别为5 nM和30 nM，作用于BMP比作用于TGF-β选择性高200倍。 LDN193189有效抑制BMP4介导的Smad1，Smad5和Smad8活化, IC 50为5 nM，并有效地抑制BMP的I型受体ALK2和ALK3的转录活性，IC 50分别为5 nM和30 nM。此外，LDN193189还抑制组成型活性ALK2^R206H or ALK2^Q207D突变蛋白诱导的转录活性。 最近的一项研究表明在动脉粥样硬化形成的人主动脉内皮细胞中，LDN-193189阻止氧化低密度脂蛋诱导的活性氧生成。 在利用Ad.Cre条件性caALK2转基因小鼠中，与对7日龄（P7），LDN-193189（3 mg/kg,腹腔注射）导致邻近的左胫骨和腓骨在P13出现轻度钙化，并防止在P15出现放射线病变而不会造成体重减轻或生长迟缓，自发性骨折，骨质密度下降或行为异常。 LDN193189通过抑制骨形态发生蛋白（BMP）6诱导的信号转导途径而斑马鱼胚胎背部化，而对血管发育无影响。 在含PCa-118b瘤小鼠中，LDN-193189削弱肿瘤生长并降低了肿瘤中的骨形成。 在低密度脂蛋白受体缺陷（LDLR-/-）小鼠中，LDN-193189有效地抑制动脉粥样硬化的发展。此外，LDN-193189也表现出对相关的血管炎，成骨活性和钙化的抑制作用。 LDN-193189 (DM3189)是一种选择性的BMP信号通路抑制剂，抑制BMP I型受体ALK2和ALK3的转录活性，在C2C12细胞中IC50分别为5 nM和30 nM，作用于BMP比作用于TGF-β选择性高200倍。

Target	Value
ALK2 (C2C12 cells)	5 nM
ALK3 (C2C12 cells)	30 nM

LDN193189有效抑制BMP4介导的Smad1，Smad5和Smad8活化, IC 50为5 nM，并有效地抑制BMP的I型受体ALK2和ALK3的转录活性，IC 50分别为5 nM和30 nM。此外，LDN193189还抑制组成型活性ALK2 最近的一项研究表明在动脉粥样硬化形成的人主动脉内皮细胞中，LDN-193189阻止氧化低密度脂蛋诱导的活性氧生成。

在利用Ad.Cre条件性caALK2转基因小鼠中，与对7日龄（P7），LDN-193189（3 mg/kg,腹腔注射）导致邻近的左胫骨和腓骨在P13出现轻度钙化，并防止在P15出现放射线病变而不会造成体重减轻或生长迟缓，自发性骨折，骨质密度下降或行为异常。 LDN193189通过抑制骨形态发生蛋白（BMP）6诱导的信号转导途径而斑马鱼胚胎背部化，而对血管发育无影响。 在含PCa-118b瘤小鼠中，LDN-193189削弱肿瘤生长并降低了肿瘤中的骨形成。 在低密度脂蛋白受体缺陷（LDLR-/-）小鼠中，LDN-193189有效地抑制动脉粥样硬化的发展。此外，LDN-193189也表现出对相关的血管炎，成骨活性和钙化的抑制作用。

以化合物（CAS: 1062368-23-3）为起始原料，合成4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)喹啉的一般步骤如下：将5% Pd/C催化剂和中间体12（20 mg，0.37 mmol）溶于甲醇（3 mL）和二氯甲烷（2 mL）的混合溶剂中，进行脱气处理。随后，在氢气氛围下，于室温反应4小时。反应完成后，过滤反应混合物以移除催化剂，并将滤液浓缩，得到目标产物13（13 mg，收率86%）。产物经1H NMR（DMSO-d6）表征，化学位移如下：δ 9.75（d, J = 2.2 Hz, 1H），9.40（br.s, 1H），9.29（d, J = 5.9 Hz, 1H），9.28（d, J = 2.2 Hz, 1H），9.07（s, 1H），8.70（d, J = 8.4 Hz, 1H），8.51（d, J = 5.9 Hz, 1H），8.47（d, J = 8.4 Hz, 1H），8.21（t, J = 7.6 Hz, 1H），7.99（t, J = 7.6 Hz, 1H），7.88（d, J = 8.8 Hz, 2H），7.19（d, J = 8.8 Hz, 2H），3.51-3.58（m, 4H），3.20-3.30（m, 4H）。

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 15, p. 4388 - 4392

[2] Patent: WO2009/114180, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 68-69