穿琥宁

穿琥宁，商品名派思宁、凯菲康。本药是自中草药穿心莲中提取的有效成分穿心莲内酯，与琥珀酸酐反应后所得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐制成的注射水剂，与碳酸氢钠制成的注射用冻干粉针剂两种。现代医学研究证明具有抗菌消炎、抗病毒、解热的作用。临床常用于治疗高热、呼吸道感染、急性胃肠炎、流行性腮腺炎、脑膜炎、手足口病、带状疱疹、轮状病毒性肠炎等。使用不当常会发生过敏性反应、肝功能损害和白细胞、血小板减少等症状。

穿琥宁注射液是由穿琥宁原料加碳酸氢钠等辅料制成的灭菌水溶液。其抗炎作用在十三种穿心莲内酯注射液中最强。
病毒灭活试验证明对腺病毒（ADV）3型、流感病毒甲型、甲3型呼吸道合胞病毒（RSY）均有极强的灭活作用；体外抑菌试验揭示对金黄色葡萄球菌、甲型链球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌多种致病菌均有抑制作用，被广泛用于治疗病毒性肺炎、病毒性急性上呼吸道感染、痢疾、流行性乙型脑炎、肺心病及哮喘发作等疾病的治疗，特别对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物，为全国中医院急诊科（室）首批必备中成药之一。

1、药物本体合成
穿心莲内酯+琥珀酸酐 →脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯→脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐 2、中空栓合成 2.1处方的筛选： A+C →    B+C→ 结论：单独使用A或B，药物分散均匀，黏度适当，不易沉降，符合要求。 A：聚乙二醇300+水，比例1:1，50ml
B：1,2-丙二醇+水，比例1:1，50ml
C：穿琥宁12.5g 2.2穿琥宁混悬液的制备
聚乙二醇300（98ml）+月桂氮卓酮（2ml）   +穿琥宁原料药（25g） 充分研匀备用 1,2-丙二醇300（98ml）+月桂氮卓酮（2ml）   +穿琥宁原料药（25g）充分研匀备用 2.3中空栓的制备    
取适量半合成脂肪酸甘油酯于烧杯中，60℃水浴中熔化，注入经润滑剂处理的栓模中，待适当凝固后，迅速翻转栓模，使模孔中央未凝的基质流出，形成内壁光滑的空腔，放冷，空腔内用微量加液器加入穿琥宁混悬液0.4ml，然后在尾部用同一熔融的基质封口，放冷，刮平，起模即得。每枚含穿琥宁100mg。 3、注射水剂合成
3.1传统工艺
将Na2HPO4、NaH2PO4、EDTA-2Na及0.1%的L-半胱氨酸盐酸盐依次溶于温热注射用水（占总药液20%）;将NaHCO3溶于注射用水（占总药液20%），在45℃下溶解穿琥宁；合并上述两液，用磷酸氢二钠或磷酸二氢钠饱和溶液调节pH值至6.0~7.0，定容至全量，活性炭脱色，0.45、0.22μm微孔滤膜粗、精滤后灌封，100℃ 灭菌30 min。
3.2优化工艺
将 EDTA-2Na、α-巯基丙酰甘氨酸、巯基乙醇、磷酸氢二钠依次溶于温热注射用水（占总药液 10%～15%），pH值调整为6.0～7.0；将磷酸氢二钠溶于注射用水(占总药液70%～80%)，加热至45℃溶解穿琥宁，测pH值为6.0 ～7.0；合并上述两液，用磷酸氢二钠或磷酸二氢钠饱和溶液调节pH值至6.3～6.7，注射用水定容至全量(期间持续通氮气搅拌至灌装封口完毕)，加活性炭脱色，0.45、0.22 μm微孔滤膜粗、精滤后灌封(安瓿在灌封前后均充氮保护) ，100℃灭菌30 min，冷水迅速降温后灯检、包装。
注意：以磷酸氢二钠作为穿琥宁助溶剂，替代碳酸氢钠，同时起到缓冲作用。配制时应全程通入氮气，尽可能减少注射液中氧的存在，减少产品贮存过程中的氧化水解。合并溶液时一定要缓慢加入，搅拌均匀。
优化后的工艺改进了抗氧体系，改变了抗氧剂的种类和用量，提高了药剂的贮存时间，保证了药品的质量。 1、水解反应
穿琥宁的降解属于一级反应。降解速率与穿琥宁的浓度、溶液离子强度无关；受缓冲液的浓度、缓冲液的种类、溶液pH值、溶液种类以及温度的影响较显著。
随着pH值增加，穿琥宁降解速率明显增加，在碱性条件下不稳定；随着缓冲溶液浓度的增加，穿琥宁降解速率显著增加；不同的缓冲溶液对穿琥宁降解的催化作用不同；离子强度对穿琥宁降解无显著影响。由阿仑尼乌斯曲线可以看到，温度对穿琥宁的稳定性具有重要影响，穿琥宁在pH 8、磷酸缓冲溶液、温度60～90℃下的活化能为95. 68 K J/mol。但尚需进一步研究穿琥宁的降解产物以及降解途径。 2、稳定性
2.1 溶液稳定性：
穿琥宁溶液在不同条件下稳定性不同：穿琥宁在pH＜6.5时最为稳定；枸橼酸盐缓冲液能延缓其水解；枸橼酸盐的浓度不影响药物稳定性。 2.2 体外稳定性：
穿琥宁在 pH＜5.0 的环境下极不稳定；
而胰酶对其几乎无影响；
在肝匀浆液（pH=7.0）中不稳定，肝微粒体酶对其有一定影响。 2.3 药物配伍稳定性
忌与酸、碱性药物或含有亚硫酸钠、焦亚硫酸钠为抗氧化剂的药物配伍；
不能与氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类抗菌药配伍使用；
与头孢菌素类、大环内酯类抗菌药、维生素类配伍时，有的产生了配伍变化，不宜配伍；
与乳酸环丙沙星、阿奇霉素同时输注时发生配伍反应。 为抗病毒药，具有解热、消炎作用。本品可抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒RNA、DNA的合成，故对腺病毒3型，流感病毒甲1型、甲3型，呼吸道合胞病毒均有灭活作用。同时它可以通过抑制炎症部位PG的合成，保护溶酶体膜，防止溶酶体破坏，抑制蛋白分解酶的释放，而抑制致炎、致痛介质的释放。由于抑制PG的合成，使热敏神经的敏感性恢复，体温定点下移，散热增强而起到解热的作用。除此外，还对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型链球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌等致病菌有抑制作用。 取小鼠60只随机分为静脉注射组和小肠给药组。小肠给药组小鼠麻醉后直接在小肠灌注穿琥宁CMC-Na混悬液，静脉注射组为静脉注射穿琥宁溶液，给药后采用HPLC法测定血药浓度结果经3p97药动学程序处理，穿琥宁经小肠给药的药-时数据符合二室药代动力学模型。 1、不良反应
过敏性反应：药疹、胃肠道反应、眼睑浮肿、脑水肿、急性肺水肿、致热原样反应、过敏性休克、皮肤过敏反应、严重呼吸困难、剧烈头痛等；
肝功能损害：丙谷转氨酶升高；
血液系统不良反应：血小板减少、白细胞减少。
2、应对措施
（1）医生处方时，须询问患者的药物过敏史，对过敏体质者尤须警惕因过敏反应的发生而导致严重后果。
（2）初次用该药者应严密观察，滴速要慢。
（3）过敏反应多在用药的20min之内发生，也有病例在输完液后30 min 内发生，所以最好在病人输液完毕后留观30 min。
（4）注意临床输液配伍要求 主要用于病毒性肺炎、上呼吸道感染及细菌感染性疾病，如呼吸道感染、急性支气管炎、慢性支气管炎伴急性感染、肺炎、急性扁桃体炎、胃肠道感染、泌尿道及胆道感染、治疗急性黄疸型肝炎等。临床常用于治疗高热、呼吸道感染、急性胃肠炎、流行性腮腺炎、脑膜炎、 手足口病、带状疱疹、轮状病毒性肠炎等。 1、禁忌证对本药过敏者禁用、药物性状发生改变时禁用。
2、慎用孕妇、老年人和儿童慎用。
3、可表现为皮疹、瘙痒、斑丘疹，严重甚至呼吸困难、水肿、过敏性休克，多在首次用药出现，应引起注意; 恶心、呕吐、腹痛、腹泻; 可见白细胞减少、血小板减少、紫癜等，应监测血常规; 寒战、高热，甚至头晕、胸闷、心悸、心动过速、血压下降等。出现过敏症状应停药，并做相应处置。 1. 穿琥宁. 常用医药手册[M]. 中国工具书网络出版总库.
2. 穿琥宁. 临床处方药物手册[M]. 中国工具书网络出版总库.
3. 刘海静等. 穿琥宁中空栓的制备及质量控制方法研究[J]. China Pharmacy,2007,18 (33):2585-2587.
4. 赵晴. 穿琥宁注射液处方和生产工艺的改进[J]. 解放军药学学报, 2012, 28(2):136-138.
5. 罗巍伟. 穿琥宁的水解动力学研究[J]. 四川大学学报,2006,37(5):794-797.
6. 张婷等. 穿琥宁溶液的稳定性研究[J]. Traditional Chinese Drug Research & Clinical Pharmacology,2007,18(2):136-138.
7. 王鹏等. 穿琥宁体外稳定性研究[J]. China Pharmacy, 2010,21(39):3664-3666.
8. 何思陆. 穿琥宁注射剂与其他药物配伍的稳定性[J]. China Foreign Medical Treatment. 2008,33:74-75.
9. 郑永. 穿琥宁药代动力学及绝对生物利用度的实验研究[J]. Prac J Med & Pharm. 2004,21(4):349-350.
10. 李岩峰. 穿琥宁注射液临床不良反应概述[J]. Beijing Journal of TCM,2005,24(1):56-57.
11. 孔庆峰. 穿唬宁的临床应用及不良反应[J]. 综述与专论,2006,9(8):765-766. 用于治疗病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染等症 有较好的抗炎作用