克霉唑的作用与用途

背景及概述^[1]

克霉唑为白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，无味。几乎不溶于水，溶于乙醇或丙酮，易溶于甲醇或氯仿。克霉唑为广谱抗真菌药，此成分在体内和体外均有较好的抗真菌作用。对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用，其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程。该成分对动物与人体毒性较小，在治疗剂量范围内未出现明显毒性反应。对深度霉菌感染疗效显著，对各种真菌都有一良好的抑制作用，用法简单，次数少，副作用较小，深受广大患者的欢迎。

作用与用途^[2]

为咪唑类广谱抗真菌药物。对表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌、白色念珠菌、新生隐球菌、球孢子菌、曲霉菌、藻菌、荚膜组织胞浆菌等均有抑制作用。对皮肤浅部真菌的疗效与灰黄霉素相似。其抗菌机理是与真菌细胞浆膜磷脂相作用，抑制真菌细胞膜的通透性而发挥抑菌作用，其最低抑菌浓度<2mg/L。

本品口服吸收差，口服一次3g的血药峰浓度仅为1.29mg/L。连续给药，由于肝酶的诱导作用，血药浓度反而降低。血浆蛋白结合率约为98%，血浆半衰期为4～6小时。在肝脏代谢，大部分代谢物从粪便排出，少量从尿中排出。

克霉唑临床主要用于浅部真菌感染如皮肤、粘膜、腔道等感染。

用法与用量^[2]

局部外用：阴道塞入，每晚0.1g；1%～5%软膏外涂，每日2～3次。

不良反应^[2]

口服后可引起胃肠道反应、精神和神经症状及肝功能异常、白细胞减少等。局部应用无不良反应发生。有报道显示，克霉唑对多种真菌，尤其是白色念珠菌有较好抗菌作用，它是广谱抗真菌药物，不良反应发作率很少，少数人会有局部感到刺激、瘙痒、烧灼感，到目前为止并没有严重不良反应的报道。但是有报道显示，克霉唑阴道片导致胎儿宫内发生急性缺氧致死亡，因此应引起高度重视。建议厂家应在产品说明书中注明其有可能引起过敏反应，提醒临床谨慎使用[3]。

注意事项^[2]

本品口服吸收差，治疗深部真菌感染疗效差，且不良反应多见，口服给药已不用于临床。

制剂与规格^[2]

乳膏剂：1%～3%。癣药水：1.5%～3%。滴耳液：1%乙醇液。阴道栓：0.15g。

制备^[3]

克霉唑制备如下：

1)将900g苯和117.5g氯化铝放入装有回流冷凝器，搅拌器和干燥管的2升烧瓶中。将混合物冷却至0℃，加入150克邻氯苯三氯化物在150克苯中的溶液，同时保持温度不超过15℃。将混合物小心加热回流4小时。HCl是进化而来的。然后将反应混合物冷却至环境温度并缓慢倒入300g浓盐酸和800g冰中，使其不超过25℃。然后分离并弃去水层。将苯溶液用230g氯化钠在800g水中的溶液洗涤。分离苯相，用无水硫酸钠干燥1小时，然后过滤。

2)将45g咪唑在70g三乙胺中的溶液加到滤液中，混合物在45-50℃下加热3小时。然后冷却至室温，边搅拌边加入500g水。分离并弃去水层，用200g水洗涤苯相。分离苯层并在真空下蒸发至干。将残余物在搅拌下溶于250g乙酸乙酯中。加入250g水并滴定溶液以计算加入的精确硝酸量。将溶液冷却至15℃并快速加入计算的硝酸量。当沉淀开始时停止搅拌，并且系统离开直到沉淀完成。将产物离心并用300g乙酸乙酯洗涤，然后用300g水洗涤。将潮湿的产物放入反应烧瓶中，加入300g水，450g二氯甲烷，5g三乙胺和110g30％氢氧化钠。搅拌混合物直至形成溶液，然后将溶液留下直至相分离。水相用100g二氯甲烷洗涤，合并的有机相每次用200g水洗涤两次。用YMS脱色碳处理二氯甲烷溶液并过滤，然后用二氯甲烷洗涤过滤器，通过蒸馏回收二氯甲烷。将残余物溶于100g丙酮中并重新蒸馏以完全除去二氯甲烷。

3）将残余物溶于900克丙酮中并加热至50℃，得到完全溶液。加入YMS脱色碳和三乙胺，过滤混合物并用丙酮洗涤。然后通过蒸馏除去部分丙酮，将体积减少至约500c.c.将混合物冷却至0℃，5小时后，将产物离心并用100g丙酮洗涤。将其在60℃下干燥，得到150g最终产物。

主要参考资料

[1] 克霉唑阴道片的临床与药理作用的研究

[2] 实用药物手册

[3] US5091540 Process for preparing clotrimazole