克霉唑的制剂方法

背景及概述^[1]

克霉唑又称克罗确松、抗真菌1号、抗真菌I号、氯苯甲咪唑、氯代三苯甲 咪唑、氯曲马唑、氯三苯甲咪唑、氯三苯咪唑、三苯甲咪唑，属于吡咯类广谱抗真菌药，对浅表真菌如各种癣菌、隐球菌、霉菌感染和深部真菌如念球菌新型四 配球菌、粗球孢菌、芽菌、英膜组织胞浆菌感染均有较强的抑制作用。因此临床 上常用作由皮肤真菌引起的皮肤念珠菌病；红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮 癣菌和犬小孢子菌所致的足癣、股癣和体癣，糠秕马拉色菌所致的花斑癣，亦可 用以治疗甲沟炎、须癣和头癣。本品毒性大，口服可有胃肠道反应、肝功异常及 白细胞减少等。

克霉唑为白色或微黄色的结晶性粉末；无臭，无味。本品在甲醇或氯仿中易 溶，在乙醇或丙酮中溶解，在水中几乎不溶。熔点为141～145℃。其作用机制 主要是干扰细胞色素P‑450的活性，从而抑制真菌麦角固醇等固醇的生物合成， 损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏；可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成；也可抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧 化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。

制剂方法^[1-6]

报道一、

（1）预热：按50kg克霉唑、39kg乳糖、26kg微晶纤维素PH101、3.5kg交联聚维酮、3kg乳酸钙、7kg乳酸、0.5kg羟丙甲纤维素E15、13kg微晶纤维素M105、5.0kg玉米淀粉、0.8kg胶态二氧化硅、2.2kg硬脂酸镁的质量配比称取各组分后，将克霉唑、乳糖、微晶纤维素PH101、1.2kg的交联聚维酮及乳酸钙加入沸腾制粒机中，进风加热；沸腾制粒机进风温度控制在45±10℃，物料加热温度至35℃以上；

（2）沸腾制粒：将羟丙甲纤维素E15加入适量纯化水中配制成质量浓度为1%的羟丙甲纤维素E15溶液；向沸腾制粒机中雾化喷入乳酸，乳酸喷液结束后雾化喷入羟丙甲纤维素E15溶液，羟丙甲纤维素E15溶液及乳酸的雾化压力控制在0.3±0.1MPa；沸腾制粒时，物料温度控制在20~45℃；

（3）除湿干燥：加入剩余的交联聚维酮及玉米淀粉后，继续向沸腾制粒机中进风加热，并同时进行除湿，干燥至物料水分含量≤1.6%，冷却出料，得颗粒；沸腾制粒机进风温度控制在75±10℃；

（4）整粒：将颗粒和胶态二氧化硅加入整粒机中进行整粒；整粒机的不锈钢筛网孔径为1.5mm，整粒机频率为5Hz；

（5）总混：将整粒得到的颗粒和微晶纤维素M105加入三维运动混合机中，混合均匀后再加入硬脂酸镁，混合均匀，得混合料；三维运动混合机主轴转速控制在30r/min；

（6）压片：将混合料加入压片机中进行压料，得理论片重为1.5g/片、每片硬度为200N的高溶出度克霉唑阴道片（批号20191101）。

报道二、

一种释药缓慢且质量稳定的克霉唑乳膏，包括下述重量比例的原辅料：

克霉唑30.0g、十六十八醇90.0g、肉豆蔻酸异丙酯100.0g、吐温60 20.0g、司盘605.0g、苯甲醇10.0g、去离子水加至1000g。

报道三、

克霉唑乳膏剂，每1000克包括有以下重量的组分：

克霉唑10g、苯甲醇15g、十八醇60g、单硬脂酸甘油酯65g、白凡士林60g、液状石蜡35g、甘油100g、平平加-O40g、醋酸氯己定5g、依地酸二钠0.5g、余量为水。

上述克霉唑乳膏剂的制备方法包括有以下步骤：

S1、取十八醇、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡加热至100℃，搅拌 使完全熔化，保温十五分钟后冷却至95℃，加入克霉唑和苯甲醇，搅拌使完全溶解，冷却至75℃，备用；

S2、取甘油、平平加-O、依地酸二钠、醋酸氯己定和水加热至100℃，搅拌使完全溶解，保温十五分钟后冷却至75℃，备用；

S3、75℃等温条件下，将S2步骤制备的溶液加至S1步骤制备的溶液中，并随加随搅拌冷却至38℃以下；

S4、将冷却好的乳膏分装进一次性无菌推注型管内，即得克霉唑乳膏剂。

报道四、

精确称取氢化蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g，乙醇1.0g(其中溶解克霉唑0.2g)，橄榄油0.5g，在20℃室温条件下，手动搅拌将其充分混合均匀，然后向其中 缓慢加入蒸馏水，边加水边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明克霉唑纳米乳液药物，称其重量为10.0g。

报道五、

克霉唑 0.5%

山嵛酸甘油酯 8.5%

葡萄糖 88%

交联羧甲基纤维素钠 2%

硬脂酸镁 1%

制备工艺：克霉唑原料和葡萄糖粉碎过80目筛备用；称取处方量克霉唑、山嵛酸甘油酯、葡萄糖和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；加入适量的无水乙醇溶液，湿法制粒，50℃下干燥30min后，24目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀。压片：DP30A单冲压片机压片，硬度为10-15kg。

报道六、

组分                    用量

克霉唑                  500g

α‑羟丙基‑β‑环糊精     500g

丙二醇                  5L

苯甲醇                  0.1L

二甲基乙酰胺            3.5L

吐温‑80                 0.1L

无水乙醇                加至10L

制备方法：

A、按处方量称取克霉唑和α‑羟丙基‑β‑环糊精各500g，备用。

B、量取处方量的丙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺和吐温‑80，混合均匀，备用。

C、在搅拌状态下，加入处方量克霉唑和α‑羟丙基‑β‑环糊精，搅拌溶解，用无水乙醇定容至10L，过滤，灌装，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011619318.X 一种高溶出度克霉唑阴道片及其制备工艺

[2] [中国发明] CN201910504178.2 一种克霉唑乳膏及其制备方法

[3] [中国发明] CN201510526341.7 克霉唑乳膏剂及其制备方法

[4] [中国发明] CN200610104608.4 一种克霉唑纳米乳液药物及其制备方法

[5] [中国发明] CN201811393809.X 一种克霉唑含片及其制备方法

[6] [中国发明] CN201110040630.8 一种克霉唑注射液及其制备方法