克罗米芬的作用机制

概述^[1][2]

克罗米芬是个用于诱导排卵的药物，对于无排卵性不孕症的治疗具有里程碑意义。经口给药、安全、价格低廉等特点使克罗米芬（舒经酚）明显优于其他需注射给药、价格昂贵的促排卵药物。但克罗米芬（舒经酚）治疗中出现的高排卵率(60%～90%)、低妊娠率(10%～40%)，以及部分患者对克罗米芬（舒经酚）治疗的抵抗一直困扰着人们。随着新的促排卵药物的出现，人们开始重新评估克罗米芬（舒经酚）在促排卵中的作用。

结构

制备^[3]

由1-{4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基｝-1，2-二苯基乙醇制备柠檬酸反式克罗米芬（舒经酚）

1）脱水：溶解于含有过量盐酸的乙醇中的1-{4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}-1，2-二苯基乙醇(6)在50℃下回流3小时。在真空中移除溶剂和过量的盐酸并且残余物溶解于二氯甲烷中。获得盐酸2-{4-[(Z)-1，2-二苯基乙烯基]苯氧基}-N，N-二乙基乙铵(7)。

2）氯化：以上获得的盐酸盐(7)溶液用1.05当量的N-氯丁二酰亚胺处理并且在室温下搅拌约20小时。通过HPLC确认反应完成。通过添加饱和碳酸氢盐水溶液使盐酸盐转化成游离碱。在室温下搅拌混合物30分钟，随后分离各相并且在真空中蒸发有机相。获得2-{4-[2-氯-1，2-二苯基乙烯基]苯氧基}-N，N-二乙基乙胺(克罗米芬（舒经酚）约1.8∶1E∶Z混合物)(8)。

3）分离克罗米芬（舒经酚）异构体：以上获得的克罗米芬（舒经酚）(8)溶解于甲醇中并且在搅拌下添加外消旋联萘-磷酸(BPA)。当沉淀物开始从溶液分离时，停止搅拌并且使混合物在室温下沉降2小时。过滤沉淀物，用甲醇和乙醚洗涤并且干燥。获得反式克罗米芬（舒经酚）-BPA盐(3)。以上获得的恩氯米芬-BPA盐(3)用乙酸乙酯和NH3溶液萃取。向用水洗涤并且干燥的有机溶液中添加溶解于乙醇中的柠檬酸。使溶液在室温下沉降约一小时，接着过滤沉淀物并且在真空中干燥。所得沉淀物柠檬酸反式克罗米芬（舒经酚）(1)溶解于2-丁酮中以用于储存。

作用机制^[2]

克罗米芬（舒经酚）是非甾体类制剂，有两种异构体：en-克罗米芬（舒经酚）和zu-克罗米芬（舒经酚），后者半衰期较前者长，雌激素活性也大于前者。克罗米芬（舒经酚）的半衰期长达5d，单次给予50mg克罗米芬（舒经酚），1个月后血中仍能测到相当浓度的zu-克罗米芬（舒经酚）。抗雌激素作用是克罗米芬（舒经酚）的主要药理作用，外，其尚有非常弱的雌激素作用。克罗米芬（舒经酚）没有孕激素、促皮质激素、雄激素及抗雄激素作用，不影响肾上腺和甲状腺功能。由于克罗米芬（舒经酚）在结构上与雌激素相似，因此其可以与雌激素受体(ER)结合，但与雌激素不同的是，克罗米芬（舒经酚）可以数周而不是数小时占据ER，最终的结果是抑制了雌激素对下丘脑的负反馈作用，使循环中卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)水平增加，从而刺激了卵泡的生长。

主要参考资料

[1]CN201310269809.X一种克罗米芬（舒经酚）的合成方法

[2] 重新评价克罗米芬（舒经酚）在促排卵治疗中的作用

[3] CN201580013002.7使用单一溶剂进行克罗米芬（舒经酚）合成