克罗米芬

发布日期:2018/4/27 17:17:56

【背景及概述】^[1][2][3]

西医学认为女性不孕症的发生主要与排卵障碍、输卵管因素、外阴与阴道因素、宫颈与子宫因素等有关，其中排卵障碍是比较常见的原因，排卵障碍是指下丘脑－垂体－卵棠轴及卵巢的旁/自分泌功能失常导致卵泡不发育、发育停滞、闭锁、未成熟卵泡排卵等，从而导致不孕症的发生主要表现为无排卵和黄体功能不全，主要包括多囊卵棠综合征、高泌乳素血症、卵藥早衰、黄体功能不全、无排卵性功血、卵泡黄素化不破裂综合征等类型，发病率约占女性不孕症的15%～ 25%，为不孕的常见原因。女性生殖周期是一个相对衡定的动态变化过程。内分泌环境的任何环节发生改变都可能导致排卵障碍性不孕。因此在治疗上应首先考虑到女性生理周期的这一实质性特点。在不损伤原有正常功能的同时改善不排卵的现状是最为理想的治疗方案。但目前现代医学的部分治疗方法偏向于逆向刺激，即先抑制后兴奋。药物促排卵是排卵障碍性不孕女性的主要治疗方法之一。

克罗米芬（CC）以其用法简单，价格便宜，排卵率高等优点成为临床促排卵的首选药。克罗米芬为三苯乙烯类衍生物，其化学结构近似乙烯雌酚和三苯氧胺。它有较强的抗雌激作用和弱的雌激素活性。克罗米芬作用于生殖系统中多个部位，包括下丘脑、垂体、卵巢、子宫内膜及子宫颈。可占据子宫内膜的ER，使ER数目减少，拮抗雌激素对子宫内膜发挥作用，影响子宫内膜发育。克罗米芬可抑制内膜增生，导致子宫内膜生长致密，腺体发育不良，组织水肿不充分，蜕膜化不完全。使用克罗米芬促排卵时，子宫内膜厚度常不理想。克罗米芬也能占据宫颈组织上的ER，发挥抗雌激素作用，使宫颈处于低雌激素水平，影响宫颈黏液的质量和量，即分泌量减少、性状黏稠，不利于精子穿行。常规剂量克罗米芬可导致多卵泡生长，排卵异常、卵泡黄素化及子宫内膜偏薄等，在临床使用中具有一定局限性。

【规格】^[4]

50mg×15粒

【用法用量】^[5]

克罗米芬治疗的常规起始剂量为 50mg / d，通常从月经周期或孕激素撤血的第 5 天开始，连续服用 5天，如没有排卵，则可在下一个周期增加剂量，通常是每次增加 50mg。剂量超过 150mg/d 并不能增加排卵率，且美国FDA 推荐一治疗周期的总剂量不超过750mg。如以150mg / d 剂量治疗 3 个周期，仍没有排卵，应考虑克罗米芬抵抗。目前得到一致认可的是，如经过 6 个周期的治疗仍没有妊娠，则不建议继续使用克罗米芬促排卵。

【适应症】^[4]

1. 治疗无排卵的女性不育症，适用于体内有一定雌激素水平者；

2. 治疗黄体功能不足；

3.测试卵巢功能；

4.探测男性下丘脑-垂体-性腺轴的功能异常；

5.治疗因精子过少的男性不育。

【药理作用】^[5]

克罗米芬是一种人工合成的雌激素衍生物，在结构上与雌激素相似，可与雌激素受体（estrogen recep-tor，ER）结合，其通过拮抗下丘脑-垂体的 ER，解除雌激素对下丘脑-垂体的反馈作用，使垂体促性腺激素（gonadotropin，Gn）分泌增多，促使卵泡生长发育。下丘脑是克罗米芬最主要的作用部位，可使正常排卵妇女的促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）频率增加，即使卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（lute-inizing hormone，LH）频率增加而振幅不增加。无排卵的多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）妇女本身 Gn-RH 释放频率异常，使用克罗米芬后可增加 GnRH 振幅；垂体是克罗米芬的另一个作用部位，当体内有雌激素存在时，CC 可影响垂体对 GnRH 的反应，优势选择促使 FSH 的分泌。

【不良反应】^[4]

1. 较常见的不良反应有：肿胀、胃痛、盆腔或下腹部痛（囊肿形成或卵巢纤维瘤增大、较明显的卵巢增大，一般发生在停药后数天）。

2. 较少见的有：视力模糊、复视、眼前感到闪光、眼睛对光敏感、视力减退、皮肤和巩膜黄染。

3. 下列反应持续存在时应予以注意：潮热、乳房不适、便秘或腹泻、头昏或晕眩、头痛、月经量增多或不规则出血、食欲和体重增加、毛发脱落、精神抑郁、精神紧张、好动、失眠、疲倦、恶心呕吐、皮肤红疹、过敏性皮炎、风疹块、尿频等，也可有体重减轻。国外有极个别发生乳腺癌、睾丸癌的报告。

【联合用药】^[5]

对克罗米芬抵抗的 PCOS 妇女采用二甲双胍预处理后，于月经周期第 3 ～ 5 天加服 CC 50～200mg/d；研究显示，两药联合的排卵率（一个以上药物周期）和妊娠率优于单用克罗米芬组，但一个周期的排卵率无统计学差异。在 CC 抵抗的 PCOS 患者中，可尝试二甲双胍联合CC 促排，如效果差，则下一步选用 Gn 促排。对于卵巢储备功能减退者（年龄＜35 岁，但基础FSH≥12IU / L；或年龄≥35岁）采用微刺激促排卵方案，观察了 388 个克罗米芬联合人绝经期促性腺素（human menopausal gon-adotropin，hMG）促排卵周期。结果提示，克罗米芬联合hMG 对卵巢储备功能减退者是一种有效的促排卵方案，获得的卵泡数、卵子数和有效胚胎数都显著高于单纯使用 Gn 的促排卵方案，而且克罗米芬用于促排卵也可减少 Gn 的使用剂量。国外学者发现，对于卵巢低反应者采用克罗米芬联合 hMG 促排卵，hMG 用量较仅采用 hMG 促排卵减少，但两组获卵数无明显差异。对同一卵巢低应的 IVF 患者采用 Gn 促排卵，添加 CC后，可增加优势卵泡数、获卵数、可移植胚胎数，并减少了周期取消率。也有研究将克罗米芬用于预期较好的 167 例患者的促排卵，患者年龄≤38 岁、卵巢储备功能正常、排卵周期正常、BMI ＜ 29kg/m2，之前未行 ART，无子宫内膜异位症史、复发性流产史，以及内分泌和自身免疫性疾病史，男方无需外科取精。这些妇女在月经周期第 3～7 天，口服 CC 100mg/d，并联合 150IU 重组促卵泡激素（recombinantfollicle stimulating hormone，rFSH）（月经周期第 5、7 和 9 天）和 GnRH 拮抗剂进行促排卵，累计分娩率为70%，平均妊娠仅需2.4 个月。表明克罗米芬联合低剂量Gn进行微刺激促排卵对于预期较好的 IVF 患者是一种有效的方法。对不明原因的不孕妇女行宫腔内人工授精时，采用克罗米芬联合hMG 或r FSH 进行促排卵；结果发现，联合rFSH 组的Gn 使用时间短、总剂量低，但两组的优势卵泡数＞17mm、平均卵泡直径、hCG 注射日子宫内膜厚度、临床妊娠率、多胎率、流产率、OHSS 发生率、周期取消率均无差异。

【制备】^[6]

路线1：从对羟基二苯甲酮A出发，经烷基化得到中间体C，和格式试剂反应得三芳基醇中间体D（即N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺），经脱水得到烯烃中间体E，和氯气反应得到二氯中间体F；最后和氢氧化钾反应得到最终产品克罗米芬G，即N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺顺反异构体混合物，反应过程如下：