头孢吡肟中间体

背景及概述^[1]

盐酸头孢吡肟为第四代注射用头孢菌素，由布迈一施贵宝(Bristol-MyersSquibb)研制开发，于1993年在瑞典首次上市后已被用于多种细菌感染性疾病的治疗。头孢吡肟的抗菌谱广，它既保持了对革兰氏阴性菌良好的抗菌作用，又具有较强的抗葡萄球菌活性，抗菌作用强，对β-内酰胺酶的稳定性高，用药耐受性好，因此是一种很有发展前途的抗生素，合成它的中间体7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐(7-MPCA，头孢吡肟中间体)。

美国专利公开了盐酸头孢吡肟的制备方法，它们都是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，以六甲基二硅胺烷(HMDS)作为氨基和羧基保护基，用“一锅法”制得7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐(7-MPCA)的合成路线。该方法使用HMDS将7-ACA中的氨基和羧基保护起来，产物不需分离可进一步与三甲基碘硅烷(TMSI)、N-甲基吡咯烷(NMP)、甲醇、盐酸等反应而形成中间体7-MPCA。该方法合成反应条件操作简单、产物7-MPCA的纯度高，其收率可达50％～60％。但该专利申请中用六甲基二硅胺烷(HMDS)在三氟三氯乙烷(或环烷烃、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等)溶剂里在回流状态下保护7-ACA的氨基和羧基，反应时间长，副反应多，产品颜色及质量较差，影响到最终产品的收率和质量。

制备^[1]

头孢吡肟中间体7-MPCA制备如下：

A.在装有250ml二氯甲烷溶剂的容器中依次加入30g咪唑、54g三甲基氯硅烷(TMSC1)和40g0.147mol的7-ACA后，在20～25℃、搅拌状态下进行反应，上述反应进行2～3小时后过滤，将所生成的影响后续分层和结晶的咪唑盐酸盐过滤去除，以有利于后续反应的进行；

B.上步骤的滤液为硅烷化的7-ACA二氯甲烷溶液，将该滤液降温到10～15℃时滴加0.183mol的三甲基碘硅烷(TMSI)50ml，然后搅拌15～20分钟后在15～20℃保温状态下进行反应，可采用HPLC跟踪反应终点；

C.当B步骤的反应进行3小时后用HPLC检测当7-ACA残留小于1％后反应结束，然后将反应料液在101Kp下进行蒸馏，以蒸馏出反应料液中过量的二氯甲烷溶剂，以有利于提高设备利用率；

D.当蒸馏出130ml二氯甲烷、且蒸馏温度低于45℃时于0～5℃加入四氢呋喃(THF)9ml，加完后搅拌15分钟，然后在30分钟内滴加活化的N-甲基吡咯烷溶液93ml，滴加完毕后在-30～-25℃保温搅拌下反应3小时，可采用HPLC跟踪反应终点，或取样检测，当检测碘代物＜2％时，则缩合反应结束，反应得到含保护基的头孢吡肟中间体；

E.在上述反应得到的含保护基的头孢吡肟中间体的溶液中滴加20ml甲醇，加甲醇后溶液温度为0～5℃，在此温度下搅拌15～20分钟后滴加36％的浓盐酸250～280ml进行水解，水解得到7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸；

F.在上述水解产物中加入二氯甲烷260ml，此时水解产物溶解，体系温度上升并分层形成有机相和水相，分离得到水相，并用60ml水萃取有机相后将其与分离得到的水相合并；

G.将上述合并的水相用活性炭于室温20～25℃进行脱色后得到黄色水溶液；

H.在搅拌状态下于上述黄色水溶液中加入600ml丙酮，养晶30分钟后继续滴加600ml丙酮，然后在9～10℃持续搅拌60分钟、在8～9℃搅拌60分钟后过滤；

I.将H步骤的滤出结晶物用丙酮洗涤后真空干燥(KF13～15％)即得到本发明黄白色7-MPCA产物44g，即7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐产品（头孢吡肟中间体），HPLC纯度大于99.2％。

主要参考资料

[1] CN200810080086.87-氨基-3-【(1-甲基四氢吡咯)甲基】-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法