【LANCET & BJC】酪氨酸激酶靶向药物相关性心力衰竭

酪氨酸激酶抑制剂在实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗中的作用

现代的肿瘤学治疗手段使得患者的生存期稳步增加。然而治疗所带来的长期毒副作用也在开始显现。根据抗肿瘤治疗手段的特点、治疗时间长短以及患者本身的身体状况，治疗所带来的心脏损伤呈现形式多样。抗肿瘤治疗给心脏带来的影响，是否会对患者的生存期造成影响尚不清楚。 

传统的化疗可以导致永久的心肌损伤，可以引起急、慢性左心室功能不全。酪氨酸激酶抑制剂在实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗中起重要的作用，相比传统化疗毒性较低，患者耐受性较好，但也可能导致严重的毒副反应，比如：心力衰竭(HF)。心力衰竭发作的频率与酪氨酸激酶抑制剂所带来的风险少有相关文献进行报道。鉴于此风险，个临床试验便未包括心脏事件的终点，在随后的临床研究中也将有心脏病和相关风险的患者排除在外。除了曲妥珠单抗的数据外，酪氨酸激酶抑制剂所导致心脏风险的数据较少，且鲜有来自临床实践的原始数据研究，而使用酪氨酸激酶抑制剂的人多为患有多种疾病的老年人。目前有两种酪氨酸激酶抑制剂：抑制细胞内激酶活性的小分子抑制剂和针对受体酪氨酸激酶或其他配体的人源化单克隆抗体。现在，需要确定的是究竟是哪一种酪氨酸激酶抑制剂所导致的心脏损伤风险更大以及影响因素是什么，以便将来为患者选择不同的药物予以参考。酪氨酸激酶抑制剂所导致的心肌损伤机理和化疗不同，且多次可逆。因此，进行酪氨酸激酶抑制剂心脏风险高危患者的鉴别，从而对心脏损伤进行更紧密的随访和早期诊断是十分重要的。 

研究方法

在2005年1月1日－2012年12月31日期间，在27992例患者中进行了病例嵌套分析，在研究中使用了酪氨酸激酶抑制剂和／或化疗药物进行恶性肿瘤的治疗。每一例心力衰竭的患者均与来自队列中的30个对照组进行年龄、性别及随访实践等的比对。主要结局指标是新发心力衰竭的95％置信区间（CI）的优势比（OR）。

研究结果

在71742人／年的随访时间中，有936例出现心力衰竭。曲妥珠单抗 (OR 1.90, 95% CI 1.46–2.49), 西妥昔单抗(OR 1.72, 1.10–2.69), 帕尼单抗 (OR 3.01, 1.02–8.85), 以及舒尼替尼 (OR 3.39, 1.78–6.47) 均与心力衰竭发生风险升高有关。

在多变量回归模型中，与心力衰竭高风险独立相关的合并症为：糖尿病，高血压，慢性肾衰竭，缺血性心脏病，瓣膜性心脏病，心律失常和吸烟。

评估酪氨酸激酶抑制剂与心力衰竭在临床真实使用时的相关性

研究者所设计的大量的基于人群的研究旨在评估酪氨酸激酶抑制剂与心力衰竭在临床真实使用时的相关性。在本队列研究中，研究者发现进行恶性肿瘤系统治疗的患者，使用曲妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗以及舒尼替尼单抗与新发的心力衰竭有关。 

在所有被评估的药物中，单克隆抗体Her-2抑制剂曲妥珠单抗的心脏毒性最高RR为3.19 (95% CI, 2.03–5.02)，当伴随有同步化疗或序贯化疗时，心脏损害风险随之上升。临床的风险因素包括：老龄、冠状动脉疾病和高血压。缺失心脏限制性条件突变ErbB2 (HER-2) 的小鼠，出现心室扩张、心室壁增厚及收缩性降低。接受曲妥珠单抗治疗后出现心脏毒性的患者，通常在停药后，会出现心功能的改善。拉帕替尼的心脏毒性风险似乎较低，但尚无临床试验将曲妥珠单抗与拉帕替尼进行直接对比。据报道，单克隆抗体EGFR（ErbB1）抑制剂西妥昔单抗很少引起心力衰竭，在之前的研究中，帕尼单抗也并没有与心力衰竭有关，但是在近期的EGFR (ErbB1)抑制剂应用于上消化道肿瘤治疗的meta分析中显示，抗EGFR 治疗与更高风险的心脏事件有关。在近期的小鼠的研究中，慢性的厄洛替尼治疗显示出轻度－中度的心脏功能障碍。在研究者基于大量人群的长达8年的随访中，发现不论是曲妥珠单抗、西妥昔单抗还是帕尼单抗，所有的EGFR信号通路抑制剂均增加心力衰竭的风险。EGFR信号传导是心肌细胞生长、修复和存活所必需的。因此，EGFR信号通路被认为是预防扩张性心肌病所必需的信号通路。与化疗所导致的心肌损害不同，EGFR信号通路抑制剂所导致的心肌损害部分是心脏超微结构变化的缺乏。

在研究者对于VEGFR抑制剂的研究中发现，该抑制剂不会增加心力衰竭的风险。和其他研究一样，小分子舒尼替尼与左心室射血分数（LVEF）降低有关。然而，该现象并未在舒尼替尼和干扰素α的随机对照研究中有所显示。和研究者的研究结果相似的是索拉非尼和心力衰竭的发生无关。贝伐单抗是一种结合VEGF的单克隆抗体，在研究者的研究中也并未发现其能增加心力衰竭发生的风险，但在与化疗的联合治疗中，该药物可以降低左心室射血分数。VEGF通过引起内皮细胞增殖而诱导血管生成。贝伐单抗、舒尼替尼和索拉非尼对脉管系统都有直接作用。 它们可引起内皮细胞功能障碍而诱发高血压。 舒尼替尼的独特之处在于破坏血管的周围细胞，这些细胞环绕血管，对血管的形成和维持发挥着不可替代的作用。舒尼替尼可能导致心力衰竭的原因是脱靶效应，这个效应可以直接导致心肌细胞线粒体损伤，AMPK的代偿性上调抑制和细胞色素C诱导的凋亡。 

在之前的研究中，小分子BCR-ABL抑制剂伊马替尼和尼罗替尼，不与心力衰竭的发生风险增加有关。尽管Kerkela等研究者，对使用伊马替尼治疗后出现心力衰竭的患者，进行了心肌病理变化的深入研究，同时指出达沙替尼有一定的增加心力衰竭的风险，但是在本研究中，并没有达到统计学的意义。和我们的研究数据类似的是利妥昔单抗不明显增加心力衰竭的发生风险。 

点评

随着癌症患者生存期的延长，在我国已有近50%的肿瘤患者可带病生存，因此，肿瘤药物治疗的心脏毒性不可忽视。

我们不仅要关注已经熟知的化疗药物的心脏毒性，对于看上去较为安全的靶向药物，也应引起重视，在本文中，所涉及的左室射血分数、左室功能不全等，都属于肿瘤心脏病的范畴。

参考文献

1.N Gronich, I Lavi, O Barnett-Griness, et al. Tyrosine kinase-targeting drugs-associated heart failure.BJC,2017:1-8.