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鞘磷脂的功能

发布日期:2019/7/3 10:17:00

背景及概述[1-2]

由神经鞘氨醇、脂肪酸、磷酸基和胆碱组成的磷酸神经鞘脂质。如神经酰胺。与蛋白质及多糖构成神经纤维或轴突的保护层,具有绝缘作用。鞘磷脂是食物中的一种天然成分,近年来食物中的鞘磷脂逐渐受到人们的重视,其主要原因是它与人体内的胆固醇、脂肪酸、毒枝菌素所引起的疾病有密切关系,所以食物中的鞘磷脂与人体健康之间的关系已成为当前研究的特点。目前,鞘磷脂在人体内的代谢途径还不十分清楚,但已有研究表明它的两大代谢产物神经酰胺和鞘氨醇参与了机体内细胞生长、分化、凋亡等生理活动。

来源[2]

大多数食物中都含有鞘磷脂,但不同的食物中鞘磷脂含量差别很大,在水果和一些蔬菜中鞘磷脂含量不到100μmol/kg,而在鸡蛋、奶制品和大豆类食物中高达2000μmol/kg以上。食物中的鞘磷脂可以利用两类方法进行测定,一是直接测定,如通过高效液相色谱法(HPLC)和气相色谱法(GC)来测定食物中鞘磷脂的含量;二是间接测定,如通过对鞘磷脂磷含量的测定,神经酰胺中己糖含量或脂、氮含量的测定等来推算食物中鞘磷脂的含量。

鞘磷脂的代谢[2]

鞘磷脂在大、小鼠胃中不易吸收,但在小肠和结肠中却迅速被肠细胞吸收并分解成脂肪酸(脂肪醛)或重新合成新的鞘脂类物质,其原因就在于其肠腔内含有鞘磷脂酶、葡萄糖神经酰胺酶和神经酰胺酶活性因子,当给大鼠喂饲带有放射性标记的鞘磷脂时,在其血液和肝脏中也发现了一小部分带有标记的鞘磷脂,并且在人体的胰液中发现了牛黄胆酸依赖型中性鞘磷脂酶,在胆汁中还发现了一种碱性鞘磷脂酶,这就预示着饮食中的鞘磷脂部分被运输到循环系统和消化系统。

但不是所有摄入的鞘磷脂都会被分解和吸收,给予大鼠一定剂量的鞘磷脂,其中25%通过粪便排出,而这25%中10%是鞘磷脂原型分子,80%~90%是神经酰胺,3%~6%是游离鞘胺醇,其比例关系与所进食鞘磷脂的量有直接关系;最近报道,给予加入鞘磷脂配方牛奶的新生婴儿和给予正常配方牛奶的婴儿相比较,前者粪便中的大肠杆菌明显减少;还发现无菌大鼠体内鞘磷脂分解吸收的非常少。总之,提示肠道及肠道内菌群对于鞘磷脂的吸收和代谢起着非常重要的作用。

生物功能[2]

鞘磷脂主要位于细胞膜、脂蛋白(尤其LDL)和其它富含脂类的组织结构上,鞘磷脂对于维持细胞膜结构尤其是细胞膜的微控功能(如膜内陷)十分重要,它可调节生长因子受体和超细胞基质蛋白的活动,并为一些微生物、微生物毒素、病毒提供结合位点。许多胞外药物和外界刺激如肿瘤坏死因子(TNFσ)、白介素(IL-1)、γ辐射、干扰素(IFNγ)等都可通过激活鞘磷脂酶从而水解鞘磷脂,释放出神经酰胺,神经酰胺作为第2信使可调节以下几种物质的活性:蛋白激酶C的同功酶(PKCζ)、蛋白磷酸酶(CAPP)和蛋白激酶(CAPK)。

它们作为细胞内因子活化NF-κB,调节c-myc的表达,诱导环氧化酶(CoX)和抑制磷酸脂D〔6〕。神经酰胺最终效应对不同类型细胞表现不同生化活性,并受其它通道的调节,如PKC通道。细胞表现为细胞分化、细胞周期停止、细胞凋亡。而对于血小板衍生生长因子(PDGF)和血清因子刺激的细胞,1-磷酸鞘氨醇介导了细胞增殖的信号转导途径,这两类脂分子都是鞘磷脂的代谢产物,但作用是拮抗的,细胞的生与死往往取决于哪一种占主导作用。

鞘磷脂与疾病[2-3]

1.鞘磷脂与结肠癌

结肠癌是一类与饮食关系比较密切的癌症,其发病率居世界上各种癌症发病率的第3位。目前研究发现,鞘磷脂除了组成细胞生物膜的结构和具有生物膜功能外,还具有明显的抑制癌症的作用,对其抑癌的机制是当前研究热点之一。以下的体内外实验研究结果表明,鞘磷脂抑癌作用主要表现在2个方面。

1)体内实验:利用1,2-二甲肼盐酸(DMH)处理健康雌性CF1小鼠后,再用含鞘磷脂0.025%~0.1%的饲料喂养小鼠28周,改为基础饲料喂养24周。结果显示,鞘磷脂不影响小鼠的体重增长;鞘磷脂组小鼠结肠肿瘤发生率为20%,而对照组小鼠为47%(P发现。尽管已证实结肠癌的发生与饮食有关,但是对其起主要作用的因素还有争议。

一些富含鞘磷脂的食物(如奶制品和大豆)已经引起癌症研究者的注意。例如,奶制品能减少大鼠的异常隐窝的数量,减少异常结肠上皮细胞的增殖,并且与人类结肠癌发生的下降有关。基于以上的研究结果,饮食中鞘磷脂对人类结肠癌的发生可能有影响,鞘磷脂抑癌机制的研究对于解释奶制品与其它一些食物的抗癌功能可能会有一定的帮助。

2)体外实验:神经酰胺作为第2信使分子介导多种生物学效应已有深入的研究,但其在细胞凋亡中的作用是近年来才开始被认识。研究表明,TNFα、脂肪酸合成酶(Fas)、离子射线等刺激因素通过鞘磷脂循环途径产生神经酰胺充当第2信使介导细胞凋亡。目前发现愈来愈多刺激因素,包括细胞因子、免疫分子、紫外线、热休克、激素和抗癌药物等都可以通过这条途径诱导细胞凋亡。已有研究报道,神经酰胺可诱导多种肿瘤细胞凋亡,如乳腺癌细胞(MCF-7)、大肠癌细胞(LoVo)、前列腺癌细胞(LNCaP)等。

2.鞘磷脂与动脉硬化

1)鞘磷脂对胆固醇代谢影响鞘磷脂对胆固醇代谢的影响表现为:(1)对胆固醇转化成胆汁酸、胆固醇酯、和其它代谢产物有一定的影响;(2)可调节β-羟基β-甲基戊二酸-CoA还原酶的活性;(3)鞘磷脂促进细胞内胆固醇酯向游离胆固醇转化。(4)鞘磷脂能促进高密度脂蛋白-3介导细胞内胆固醇流出。

2)胆固醇与其它一些脂类对鞘磷脂代谢的影响胆固醇等脂类对鞘磷脂代谢的影响表现为:(1)一种胆固醇合成抑制剂25-羟基胆固醇能够刺激中国仓鼠卵巢细胞中的鞘磷脂合成;(2)饮食中提供的胆固醇含量对体内鞘磷脂的合成与代谢有一定的影响;(3)必需脂肪酸的缺乏会减少皮肤中神经酰胺的形成。

鞘磷脂与胆固醇之间的联系已困扰了研究者数10年,对于这两类脂类之间细胞联系的一个现有分子水平解释是它们对微控功能的共同化,如膜内陷。短期动物实验和长期动物实验均表明喂饲含鞘磷脂饲料的大鼠与对照组相比其血浆中胆固醇含量减少了30%,并通过体外试验研究发现肠腔上皮内鞘磷脂的量与胆固醇的吸收有密切关系。以上鞘磷脂与胆固醇之间的相互联系说明鞘磷脂对动脉粥样硬化。

3. SM及其代谢产物在肺病中的作用

呼吸系统疾病一直是威胁人类健康的重要疾病,发病率居高不下,研究发现鞘脂代谢产物与多种肺部疾病的发病机制相关。

1)S1P与支气管哮喘:支气管哮喘是一种以可逆性气道梗阻为特征的气道慢性炎症性疾病。过敏原刺激是诱发哮喘的最主要因素,而肥大细胞是过敏性疾病中发挥核心作用的效应细胞,过敏原与肥大细胞表面高亲和力lgE受体FcR1(Fcreceptor1)结合而导致多种生物学效应途径的激活。S1P/SPHK是诱发FcR1激活的信号通路之一,早在1996年Choi等[7]首先发现了在鼠肥大细胞中FcR1刺激诱导SPHK活性增加,促使体内S1P水平升高。

此外,FcR1还通过激发Ca2+动员抑制产生SPHK的抑制剂DHS(D,L-threodihydrosphingosine),使S1P合成增加。研究提出在小鼠肥大细胞中鞘氨醇与S1P的梯度差对于调节肥大细胞活性具有相反的作用,S1P通过激活MAPK途径导致FcR1活化引起肥大细胞脱颗粒和白三烯的释放,而鞘氨醇具有抑制上述途径的作用。

2)S1P与肺炎:肺炎是最常见的肺部感染性炎症性疾病。在肺炎患者外周血中性粒细胞膜上S1PR3表达明显,从而激活S1PR3增强细胞间的黏附迁移。在脂多糖诱导的巨噬细胞炎性模型中,S1P可使巨噬细胞从促炎作用向抗炎作用转换,且引起TNF-α、IL-12等促炎因子减少。最近研究表明,各种促炎因子可引起细胞内SPHK1上调。通过激活SPHK1/S1P途径可激活其下游信号,而诱导促炎性因子的产生,因此可知SPHK1/S1P对炎症反应起着关键性作用。

4. SM及其代谢产物与HIV

已知TNFa是整合于T淋巴细胞和单核巨噬细胞的染色体上的HIV原癌病毒的激话剂,如对HIV携带者给予Cer的竞争性脂类类似物,则可防止HIV的复制,这对于HIV的传播将有很大的阻断作用。

主要参考资料

[1] 营养科学词典

[2] 鞘磷脂的研究进展

[3] 鞘磷脂及其代谢产物与多种疾病的研究进展

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  • 2019-07-03   鞘磷脂的功能