氯屈膦酸二钠(四水合物)的药理作用

背景及概述^[1]

氯屈膦酸二钠是一种有机化合物，其由荷兰Leiras药厂开发，1986年上市，主要抑制骨的再吸收，防止羟磷灰石溶解，抑制破骨细胞的活性。氯屈膦酸二钠(四水合物)治疗骨转移癌及止痛，对乳腺癌骨转移的止痛效果，有效率达90%。

药理作用^[2]

本品为双磷酸盐类的钙调节剂。防止骨质溶解和直接抑制破骨细胞活性，抑制骨的吸收。还可抑制各种中介物，如抑制酸的产生、前列腺素的合成及溶酶体的释放，间接降低破骨细胞活性。故本品能减少骨破坏。口服从胃肠道吸收很少，生物利用度仅为1%～2%。口服或静脉给药后在血液中很快消除，消除率为1.4ml/min，血浆半衰期约2小时。血浆蛋白结合率仅5%～7%。主要分布于骨组织，消除缓慢，其次为肾、肺、皮肤和小肠中，消除迅速。本品给药后48小时约有70%原形药从尿中排泄，5%从粪便中排出。

临床研究^[1]

有研究探讨氯屈膦酸二钠，商品名固令)联合化疗治疗多发性骨髓瘤的溶骨性病变的疗效。方法是治疗组20例予氯屈膦酸二钠2400mg/日口服，同时予MP或M2方案化疗；对照组予MP或M2方案化疗。骨痛的缓解和血钙的下降作为评价指标。结果治疗组和对照组用药前均有骨痛，治疗后，治疗组完全缓解7例，部分缓解9例，有效率80%；对照组完全缓解2例，部分缓解6例，有效率44.4%，治疗组有效率高于对照组(P=0.023)。治疗组血钙升高7例，治疗后均降至正常范围，下降率为100%；对照组血钙升高5例，治疗后仅2例降至正常范围，下降率为40%。毒副作用方面，两组病人在用药过程中均未见有严重不良反应，病人耐受性良好。结论氯屈膦酸二钠是一种治疗多发性骨髓瘤伴骨痛和高钙血症的有效药物。

主要用途^[2]

用于：①癌症骨转移病人，口服2.4g/d，分2～3次用。对血清钙水平正常的病人，可减为1.6g/d。若伴有高钙血症，可增至3.2g/d，分次用。在进餐前1小时空腹用。②早期或未发生骨痛的各类型骨质疏松症病人，口服0.4g/d，连用3个月为一疗程，必要时可重复疗程。③严重或已有骨痛的骨质疏松症病人，口服1.6g/d，分2次用或遵医嘱。本品也可静滴，取注射液0.3g，加入500mlNS或5%GS，于3～4小时滴完。连用3～5天，一般不超过7天。

制备^[1]

氯屈膦酸二钠（四水合物）d的制备分为以下几步：

1）甲烷二膦酸四异丙酯(Ⅱ)的制备

62.5g亚膦酸三异丙酯和17.4g二溴甲烷在搅拌下加热回流10h，蒸净未反应物，得油状物Ⅱ33.0g。2二氯甲烷二膦酸四异丙酯(Ⅲ)的制备上步制得的Ⅱ在剧烈搅拌下加入5%次氯酸钠溶液350g，反应2h，然后用氯仿萃取三次，合并氯仿液，减压蒸除大部分氯仿，冷却析出白色固体Ⅲ，抽滤得29.7g，收率为75.6%(以CH2Br2计)，mp：48～50℃(文献[4]mp：49.5～51℃)。

2）二氯甲烷二膦酸(Ⅳ)的制备

78.6gⅢ加入到180ml1，1，2，2-四氯乙烷中，1gⅣ(由Ⅲ直接加热到200℃制得，该方法收率很低)被加入，然后加热回流，回流过程中不断有气体放出，直到无气体放出为止，一般需9h，减压蒸除1，1，2，2-四氯乙烷，得油状物Ⅳ56.8g。该油状物溶于异丙醚/氯仿(1∶1，V/V)中重结晶，可得白色固体Ⅳ45.6g，收率为93%，mp：248～250℃(文献mp：249～251℃)。

3）氯屈膦酸二钠（四水合物）(Ⅰ)的制备

49gⅣ加入到150ml水中，用40%氢氧化钠水溶液中和至pH4.5，向该溶液中加入适量乙醇，析出大量白色固体Ⅰ，抽滤干燥后得61.9g，收率为85.7%，采用碱水解测定氯法测得纯度>99%。元素分析CH2Cl2Na2O6P2·4H2O(C，H两元素用PE-2400型元素分析仪测定，Cl，P两元素用滴定法测定)，实测值(%)：C3.34，H2.79，Cl19.56，P17.21；理论值(%)：C3.33，H2.79，Cl19.65，P17.16。IR(KBr，cm-1)：3477，3091，1641，1245，1185，1107，1066，914，761，650。MS：313。31PNMR(D2O)δ(ppm)：9.325(singlet)。

主要参考资料

[1] 氯屈膦酸二钠合成工艺改进

[2] 临床用药速查手册

[3] 氯屈膦酸二钠联合化疗治疗多发性骨髓瘤的溶骨性病变的疗效观察