8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的合成工艺研究

概述

8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（8-Chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-one）是一种化学式是C₁₄H₁₀ClNO，分子量是243.69的化学物质。其是合成氯雷他定、地氯雷他定、卢帕他定等第二代抗组胺药的重要中间体[1]。

关于物理性质，8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的相对密度为1.314 g/cm³，沸点为433.61 ℃，闪点为216.04 ℃。

合成研究

2-氰基-3-甲基吡啶经Ritter反应及烷基化反应得3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1,1-二甲基乙基)-2-吡啶甲酰胺，在甲磺酸作用下水解得3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸，用氯化亚砜处理后再通过Friedel-Crafts酰基化反应即可得到氯雷他定重要中间体8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮，总收率约36%[2]。

除此之外，以间二氯苯和环氧乙烷为起始原料，经格氏反应和溴化得2-(3-氯苯基)乙基溴(3)、先后与丙二酸二乙酯和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环(5)发生亲核取代反应得到2-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]丙二酸二乙酯(6)，6经水解脱羧得2-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-4-(3-氯苯基)丁酸(7)，7与甲基锂反应得到3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-乙基]-5-(3-氯苯基)戊-2-酮(8)，8与盐酸羟胺反应、环合得到3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-甲基吡啶(9)，9经二氧化硒氧化得到3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(10)，10经分子内傅-克环合反应也可制得8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮[3]。

当起始原料选择3‑甲基‑2吡啶甲酸，其生成酰氯再进行傅克酰基化反应，得到得到的(2‑甲基‑4‑氯苯基)(3‑甲基吡啶‑2‑甲基)甲酮，再经溴化得(2‑(溴甲基)‑4‑氯苯基)(3‑(溴甲基)吡啶‑2‑甲基)甲酮，再通过与乙二醇反应使得两个苄基溴互相靠近，继续与酮反应成环，最后经过水解同样可以得到目标产物。该方法操作条件安全，不使用剧毒物质作为原料，避免高温或低温的反应条件，溶剂易于回收，对环境污染小，而且提高了收率，适应于工业化生产[4]。

参考文献

[1]张广,庄守群,周后元,等.8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的合成研究进展[J].化学通报, 2014.DOI:CNKI:SUN:HXTB.0.2014-04-004.

[2]张广,陈敏,庄守群,等.8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的合成[J].中国医药工业杂志, 2013(12).

[3]王宏博,张柯华,周后元.8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的新合成方法[J].中国医药工业杂志, 2016, 47(7):5.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2016.07.006.

[4]葛晶晶,金志敏,汪炳英,等.一种8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并-[1,2-b]吡啶-11-酮的合成方法:202411093049[P].