依度沙班/伊多塞班中间体2的合成和下游产品

介绍

依度沙班/伊多塞班中间体2是合成依度沙班的关键中间体，它的全称为(1S, 2R, 4S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基) -环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸，外观为白色结晶粉末。

依度沙班/伊多塞班中间体2

合成

氮气保护下，将3 .66g起始原料N‑[(1R ,2R ,5S)‑5‑(二甲基氨基甲酰基)‑2‑羟基环己基]‑5‑甲基‑4 ,5 , 6 ,7‑四氢噻唑[5 ,4‑c]并吡啶‑2‑甲酰胺(10mmol，1eq)，8 .14g N‑Boc取代对甲苯磺酰胺 (30mmol，3eq)，6 .06g三丁基膦(30mmol，3eq)和150mL四氢呋喃放入一个配有搅拌装置和温度计的250ml三口圆底烧瓶中，将反应装置移入冰浴，应温度保持在10 ℃以下缓慢滴入 5 .16g偶氮二甲酰胺(30mmol，3eq)，滴加完成后，从冰浴中取出烧瓶，反应在室温下搅拌14 小时；反应结束后加入150ml异丙醚稀释，并用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次；合并水层，用100ml乙醚萃取；收集有机层，用无水硫酸钠干燥3h；过滤除去无水硫酸钠，减压除去多余的溶剂和其他挥发性反应组分，将得到的油状混合物用40ml异丙醚打浆，同时缓慢滴加20ml己烷；有白色固体析出，减压过滤，滤饼用200ml 50％(v/v)异丙醚己烷溶液洗涤；减压浓缩除去溶剂，得依度沙班/伊多塞班中间体25 .14g，收率为83％。

下游产品

依度沙班/伊多塞班中间体2的下游产品是依度沙班(Edoxaban)，它是主要作用于凝血因子X(FXa)。在血液凝固过程中，凝血因子X的活化形式(FXa)能够将凝血酶原(FII)转化为具有活性的凝血酶(FIIa)，这个过程是纤维蛋白生成的关键，它最终导致血栓的形成。依度沙班用于伴有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤成人患者预防卒中和全身性栓塞，以及用于成人患者治疗深静脉血栓(DVT) 和肺栓塞(PE)以及预防DVT和PE的复发。其疗效媲美华法林，但大出血及心血管死亡风险显著降低(2 .75％vs 3 .43％每年)。目前依度沙班的年销售额已超过10亿美元，且销售额持续增长，有望成为突破百亿美元的“重磅炸弹”。

参考文献

[1]刘立新,漆定超,张宝成,等.一种依度沙班中间体制备方法及其应用[P].河北省:CN202411086706.4,2024-12-17.