乙基他达那非的制备方法

背景及概述^[1]

乙基他达那非可用作医药合成中间体。如果吸入乙基他达那非，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

乙基他达那非的合成如下：

a）在0℃下向搅拌的中间体2g和NaHCO3（0.6g）的无水CHCl3（40mL）溶液中滴加氯乙酰氯（1.1mL）。将所得混合物搅拌1小时。在相同温度下搅拌1小时，然后用CHCl3稀释。然后在搅拌下向混合物中滴加水（20mL），接着加入饱和NaHCO3溶液。用水洗涤有机层至中性并用Na2SO4干燥。4.在减压下蒸发溶剂后，顺式-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-（3,4-亚甲二氧基苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲基得到羧酸盐，为油状物，用乙醚（2g，mp：215-218°）结晶，不经进一步纯化用于下一步骤。

（b）在室温下向搅拌的氯乙酰基中间体（0.34g）的MeOH（20mL）悬浮液中加入甲胺（33％在EtOH中）（0.37mL）的溶液，并将所得混合物在50℃下加热。在N2下14小时。减压除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2（50mL）中。用水（3×30mL）洗涤后，用Na2SO4干燥，蒸发至干，通过快速色谱法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH（99/1）洗脱，用MeOH重结晶，得到标题化合物，为白色晶体（0.19g）mp：253-255℃。

(c)向步骤b（0.2g）的THF（5mL）溶液中加入三乙胺（228μL）和甲磺酰氯（126μL），将溶液加热回流6小时。蒸发THF后，将残余物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发CH2Cl21后，通过径向色谱法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH洗脱（95/5），得到标题化合物乙基他达那非，为棕色粉末（30mg）。

主要参考资料

[1] US6143746 Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use