5-硝基-2-甲氧基吡啶的合成

介绍

5-硝基-2-甲氧基吡啶的化学式为C₆H₆N₂O₃，外观为浅橙色结晶。它可溶于许多有机溶剂，如乙醇、乙醚和二氯甲烷，但在水中溶解度较低。它经过还原后可得到5-氨基-2-甲氧基吡啶，该化合物是抗疟急救药咯萘啶的中间体。

图一 5-硝基-2-甲氧基吡啶

合成

传统合成的缺点

合成5-硝基-2-甲氧基吡啶的传统工艺是以2-氨基吡啶为原料，经混酸硝化、氢氧化钠水解、三氯氧磷氯代、甲醇钠甲氧化、铁粉还原得到目标产物。该方法工艺比较简单，但混酸硝化、氢氧化钠水解的产物纯度不高总收率偏低，成本较高混酸硝化及铁粉还原时三废较多，不符合绿色生产的要求。

新合成方法

向化合物5-硝基-2-氯吡啶（5.6g，35.3mmol）在MeOH（50ml）中的混合物中加入叔丁醇钾（5g，44.5mmol）。在室温下搅拌混合物1小时后，将混合物倒入水（500ml）中，过滤所得沉淀，风干，得到白色粉末状的2-甲氧基-5-硝基吡啶（5.04g，收率93%），无需进一步纯化即可用于下一步[1]。

图二 5-硝基-2-甲氧基吡啶的合成

向反应器中加入甲醇79.25g，搅拌2-氯-5-硝基吡啶15.85g（0.1mol），缓慢加入甲醇钠7.56g（0.14mol），加热至回流温度，加料完成，反应2小时，减压回收甲醇，向残余物中加入冰水，淡棕色针状晶体沉淀，过滤，用冰水洗涤并干燥，得到2-甲氧基-5-硝基吡啶15.16g，HPLC纯度96.85%，收率95.36%[2]。

图三 5-硝基-2-甲氧基吡啶的合成2

在装有磁力搅拌棒的烧瓶中，将5-硝基-2-羟基吡啶（0.500 mmol，1.00当量）稀释在2-MeTHF（4.0 mL）中。然后在室温下搅拌下加入1,3-丙二腈（0.233 mL，2.00 mmol，4.00当量），接着加入氨基甲烷（2.00 mmol）。将烧瓶置于油浴中，将混合物回流16小时。蒸发溶剂，通过快速色谱法纯化粗产物[3]。

图四 5-硝基-2-甲氧基吡啶的合成3

参考文献

[1]GAO ,Daxin,YANG , et al.TRI-HETEROCYCLIC DERIVATIVES, PREPARATION PROCESS AND USES THEREOF[P].CN2012086492,2013-06-27.

[2]吴中华,张小朋,陈贵才,等.一种咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的制备方法[P].浙江:CN201510955049.7,2016-04-27.

[3]Reynard G ,Lai C ,Azek E , et al.O-Alkylation of hydroxypyridines and derivatives via transient alkyl diazonium species[J].Tetrahedron Letters,2025,155155396-155396.