福沙匹坦二葡甲胺的作用机制

背景及概述^[1-2]

福沙匹坦二甲葡胺(fosaprepitantdimeglumine，)，化学名1-脱氧-1-(甲胺基)-D-山梨醇[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸盐，商品名Emend，是Merck公司研发的神经激肽-1受体拮抗药(neurokinin-1receptorantagonist，NK-1RA)，2008年1月首次在美国上市。福沙匹坦二甲葡胺是个NK-1RA药物阿瑞匹坦(aprepitant)的前体药物，进入体内后可迅速转化为阿瑞匹坦，临床用于防治中、高度致吐性化疗(包括高剂量的顺铂)初始和反复用药引起的急性或延迟性恶心与呕吐。目前的公开文献中，福沙匹坦二甲葡胺的合成方法有两种：一种是将阿瑞匹坦磷酸二苄酯氢化，再与N‑甲基‑D‑葡糖胺成盐制备福沙匹坦二甲葡胺；另一种方法是使用阿瑞匹坦磷酸单苄酯氢化，再与N‑甲基‑D‑葡糖胺成盐制备福沙匹坦二甲葡胺。进一步地，所使用的精制福沙匹坦二甲葡胺方法是：将福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液滴加到反溶剂中，析出得到福沙匹坦二甲葡胺的固体。所用的反溶剂有醇类，如异丙醇；酮类溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮；乙腈与醇类混合溶剂，如乙醇和乙腈的混合溶剂。

作用机制^[2]

神经激肽受体有NK1、NK2和NK3三种亚型。其中NK1受体与P物质的结合能力最强，在大脑呕吐中枢中含量最高。NK1受体与中枢P物质结合后激发呕吐、焦虑、偏头痛等一系列病理生理过程。阿瑞匹坦、福沙匹坦等NK1ＲAs通过选择性与NK1受体结合，有效防治CINV。通常急性期CINV与外周5-HT3能通路活性有关，而迟发性CINV而与中枢P物质有关，因此，与5-HT3ＲAs相比，阿瑞匹坦和福沙匹坦对于迟发性呕吐显示了明显的优势。

药动学^[2]

福沙匹坦和阿瑞匹坦的主要药动学参数见表1。福沙匹坦经静脉注射给药，在体内无吸收过程。福沙匹坦由于水溶性强，不能穿透血脑屏障，但是经体内迅速转化成活性形式阿瑞匹坦可以穿透血脑屏障。阿瑞匹坦血浆蛋白结合率超过95%，人体稳态平均分布体积约为70L。福沙匹坦主要经体内广泛分布于肝、肺、肾等的磷酸酶水解成阿瑞匹坦。阿瑞匹坦主要由细胞色素P450同工酶(CYP)代谢，除了少数由CYP1A2和CYP2C19代谢，大多数由CYP3A4代谢。福沙匹坦还是轻度的CYP3A4、CYP2C9抑制药。福沙匹坦与阿瑞匹坦主要以非活性代谢物形式通过肾脏和小肠排泄。

临床研究^[2]

福沙匹坦可增强5-HT3受体拮抗药联合糖皮质激素用于中、高度致吐化疗方案的CINV治疗效果。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究比较了5-HT3受体拮抗药、糖皮质激素联合福沙匹坦或者安慰剂时的完全缓解率。试验组第1天在格拉司琼和地塞米松的基础上静脉给予福沙匹坦150mg，对照组则在格拉司琼和地塞米松的基础上给予安慰剂。入组患者347例(其中21%由于接受顺铂化疗导致呕吐)随机分配到这两组中，其中试验组174例，对照组173例。结果发现福沙匹坦组完全缓解率明显高于对照组(64%vs47%，P=0.0015)，并且在呕吐急性期和延迟期，福沙匹坦组均比对照组更有效(P分别为0.0006，0.0025)。提示福沙匹坦能有效治疗包括高剂量顺铂在内的高度致吐化疗所致的恶心呕吐，耐受性良好，并可增强5-HT3受体拮抗药和地塞米松的疗效。福沙匹坦用于CINV疗效不劣于阿瑞匹坦。一项随机、双盲、非劣性临床研究比较了福沙匹坦和阿瑞匹坦用于顺铂所致的CINV。试验组在昂丹司琼和地塞米松基础上，单次给予福沙匹坦(第1天静脉给予福沙匹坦150mg)，对照组则另外给予标准剂量的阿瑞匹坦治疗(阿瑞匹坦口服给药，第1天125mg，第2天80mg，第3天80mg)。入组患者均为首次接受≥70mg·m－2顺铂治疗的患者，其中试验组1109例，对照组1138例。整个治疗过程中治疗组与对照组的呕吐完全缓解率相近(P＞0.05)，该研究提示单次150mg的福沙匹坦止吐疗效不劣于3d的阿瑞匹坦(125mg，第1天；80mg，第2～3天)。另一项研究提示在联合5-HT3受体拮抗药和地塞米松时，单次150mg的福沙匹坦用于含顺铂化疗方案的止吐疗效不劣于5d的阿瑞匹坦(125mg，第1天；80mg，第2～5天)。福沙匹坦对于儿童和青少年患者CINV也有良好的疗效。

一项回顾性队列研究中使用电子医疗记录评价系统分析福沙匹坦与阿瑞匹坦在儿童和青少年患者中的使用情况，入组患者26例由于中高度致吐化疗而被纳入研究，年龄11个月～17岁，平均年龄为10.1岁，试验组7例静脉注射福沙匹坦，对照组16例口服使用阿瑞匹坦，还有3例未接受两种药物治疗。结果显示阿瑞匹坦与福沙匹坦在儿科患者中耐受性良好，有很好的止吐疗效。尽管如此，福沙匹坦用于儿童和青少年患者CINV尚有待进一步大样本临床试验验证。虽然众多研究支持福沙匹坦在延迟性CINV中的治疗优势，但也有研究表明福沙匹坦在治疗延迟性CINV中的作用可能相比长效帕洛诺司琼并无明显优势。一项前瞻性、随机、交叉试验比较了福沙匹坦与帕诺洛司琼用于预防中度CINV的效果。入组患者35例因中度CINV随机分为两组，A组为帕诺洛司琼(0.75mg，剂量为常规剂量0.25mg的3倍)联用1d的地塞米松(9.9mg)，B组为福沙匹坦(150mg)联用格拉司琼(3mg)和地塞米松(4.95mg)，评价两组在CINV的急性阶段、延迟阶段或者整个阶段的恶心呕吐完全缓解率、完全控制率和总控制率，结果发现两组在各个评价指标方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)，都能有效治疗中重度致吐化疗导致的恶心呕吐。提示帕诺洛司琼与福沙匹坦联合格拉司琼在治疗CINV的延迟性阶段上具有生物等效性。但是，该项研究中明显存在病例数过少和联合用药不同的局限性。

安全性^[2]

福沙匹坦常见的不良反应包括注射部位不良反应(infusionsiteadverseevents，ISAE)、头痛等，但均可耐受。福沙匹坦所致的IASE具体包括疼痛、肿胀、红斑、静脉外渗和延迟滴注等。造成ISAE的可能原因是福沙匹坦的pH、药物浓度、以及含辅料聚山梨酯80等。临床在使用福沙匹坦的时候尽量选择粗大的静脉、给药浓度适宜(1mg·ml－1)、缓慢滴注(输液速率小于100ml·h－1)、避免输液管弯曲或输液渗出、注射福沙匹坦时可热敷注射部位。福沙匹坦与5-HT3受体拮抗药和地塞米松联合使用可降低药物pH至中性(6.20-7.55)，也可有效降低ISAE的发生率。出现较严重IASE时应立即停止输液，必要时给予适当的治疗措施。当前经外周静脉穿刺中心静脉置管(PICC)在国内已经广泛应用于化疗静脉给药，如福沙匹坦经PICC给药，ISAE发生率可能更低。

其他^[2]

由于福沙匹坦主要经体内广泛分布的磷酸酶代谢成阿瑞匹坦，因此肝功能异常患者不影响其体内转化成阿瑞匹坦。同时阿瑞匹坦主要经肝药酶代谢，肝功能异常患者阿瑞匹坦曲线下面积有所升高，但是并无临床意义。福沙匹坦用于肾功能异常、严重肾功能不全透析者，未表现出显著差异。福沙匹坦用于老年人，其活性成份阿瑞匹坦的曲线下面积和达峰浓度均较青年人要高，女性相对男性也有类似的差异，不同种族、不同体重指数成年患者也表现出某些差异，但是这些差异均无临床意义。因此，福沙匹坦用于上述特殊人群，均无须特别调整剂量。

由于临床上常将福沙匹坦二甲葡胺与5-HT3拮抗药和糖皮质激素联合应用于中、高度致吐化疗方案的CINV，如将三者配制于同一输液袋中，将大大方便临床用药。一项体外相容性研究考察了福沙匹坦二甲葡胺+5-HT3受体拮抗药(昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕诺洛司琼)±糖皮质激素(地塞米松磷酸钠或甲泼尼龙琥珀酸钠)在常见稀释液中的配伍相容性，结果发现福沙匹坦与托烷司琼和帕洛诺司琼配伍不相容，但在前一个配伍中加入糖皮质激素后配伍液相容，后一个配伍即使加入糖皮质激素仍然不相容。其余配伍组合均相容。

制备^[3]

1）[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸二苄酯(3)

氮气保护下将2(99.5％，220g，0.412mol)和焦磷酸四苄酯(99.68％，285g，0.529mol)溶于THF(2.2L)中，冷却至-5℃，将1.0mol/L六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)的THF溶液(1.0L，1.0mol)滴至上述反应液中，控温-5～5℃，滴毕继续搅拌反应1h。将反应液倒至甲基叔丁醚(6.4L)和饱和碳酸氢钠溶液(6.4L)的混合溶液中，搅拌10min后分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(6.4L)、10％硫酸氢钠溶液(3.2L)、水(3.2L)及饱和氯化钠溶液(3.2L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物中加乙酸乙酯(600ml)和环己烷(2L)，搅拌2h，有白色固体析出，抽滤，干燥，得白色粉末状固体3(278.3g，85.0％)，纯度95.0％.

2）[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸单苄酯(4)

将3(270g，0.340mol)溶于无水甲醇(1.5L)中，氮气保护下加热至40℃搅拌反应10h，有白色固体生成，降至室温后抽滤，干燥，得白色粉末状固体4(204g，85.3％)。福沙匹坦二甲葡胺(1)将4(200g，0.284mol)、葡甲胺(99.0％，111g，0.568mol)、10％钯炭(含水率59％，24g)及无水甲醇(620ml)依次加至氢化反应釜中，置换3次氩气后通入氢气至138kPa，室温搅拌反应3h，抽滤，滤液中加入三正丁基膦(4.0ml)，搅拌过夜，以除去过量溶解的钯。过滤，滤液滴至乙腈(6.2L)和无水乙醇(4.1L)的混合溶液中，有白色沉淀生成，搅拌1h后过滤，滤饼减压干燥，得白色粉末状固体1(270.6g，87％)(文献：79％)，纯度99.9％.

主要参考资料

[1] CN201210368302.5一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法

[2] 止吐新药———神经激肽1受体拮抗药福沙匹坦

[3] 福沙匹坦二甲葡胺的合成