福沙吡坦二甲葡胺的合成

介绍

福沙吡坦二甲葡胺，又被称为福沙匹坦二甲葡胺，是一种NK‑1选择性、高亲和性受体拮抗剂，为国内外指南一致推荐用于高度、中度致吐性化疗方案(HEC/MEC)的止吐药物，

图一 福沙吡坦二甲葡胺

作用机制

福沙吡坦二甲葡胺主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号作用机制发挥作用，用于预防化疗相关性恶心呕吐，可与5‑HT3受体拮抗剂合用以提高止吐效力。

适用症状及用法

福沙吡坦二甲葡胺作为注射剂型，该药物能够满足临床上不能口服、吞咽困难或消化功能低下的患者，可以让更广泛人群获益。临床研究显示，福沙匹坦(商品名：坦能)能有效预防化疗相关性恶心呕吐，具备良好的临床应用安全性，坦能单日单次注射使用具有剂量准确、起效迅速、方便快捷等特点。这种药物是一种神经激肽‑1(NK‑1)受体拮抗剂，是阿瑞匹坦的前体药物，临床用于预防化疗药引起的恶心和呕吐。该产品为静脉注射用粉针剂，安全性较高，临床使用广泛。相较于口服阿瑞匹坦，对于一些有与疾病相关恶心无法接受口服给药的患者， 使用注射给药能够提供更大的灵活性和便利性。该产品已成为治疗肿瘤的处方组合必备的止吐药。福沙吡坦二甲葡胺作为阿瑞匹坦的前药(Prodrug)，具有和阿瑞匹坦相同的临床 疗效，美国FDA和欧洲EMA于2008年1月批准了福沙吡坦的上市申请，作为化疗的辅助用药， 防止化疗引起的恶心、呕吐等。

合成

福沙吡坦二甲葡胺的合成步骤一共分为三步，

第一步：200mL反应瓶,配备磁力搅拌和回流装置，氮气保护下依次加入催化剂[Ru(p‑cymene)Cl2] 2 (400mg,0.653mmol)和1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁(700mg,1.263mmol)。然后氮气保护下加入(3‑(羟甲基)‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)膦酸酯(化合物式I,R ＝H)(18.77g,50.01mmol)、(2R,3S)‑2‑((R)‑1‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)乙氧基)‑3‑(4‑氟苯基)吗啉(化合物式II)(21.88g,50.03mmol)和无水甲苯(70mL),加入完毕后，体系再次使用氮气置换3次。随后，反应体系缓慢加热至回流反应24小时。反应体系降温至室温，体系旋转蒸发仪减压脱除溶剂，残余物柱层析纯化得福沙匹坦双酯。第二步：25mL反应瓶，氮气保护下依次加入催化剂[Ru(p‑cymene)Cl2]2 (80mg,0.131mmol) 和[1,1'‑联萘]‑2,2'‑双二苯膦(160mg,0.257mmol)、(3‑(羟甲基)‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑ 1,2,4‑三唑‑1‑基)膦酸酯(化合物式I,R＝Me)(4.05g,10.04mmol)、(2R,3S)‑2‑((R)‑1‑(3, 5‑双(三氟甲基)苯基)乙氧基)‑3‑(4‑氟苯基)吗啉(化合物式II)(4.40g,10.06mmol)和无 水二甲苯(12mL),加入完毕后，体系再次使用氮气置换3次。随后，反应体系缓慢加热至110 ±5℃反应24小时。反应体系降温至室温，体系旋转蒸发仪减压脱除溶剂，残余物柱层析纯化得福沙匹坦双酯(化合物式III，R＝Me)(6.99g,84.6％)。第三步：100mL高压反应瓶中依次加入实施例1制备得到的福沙匹坦双酯(化合物式III,R ＝H)(5.0g,6.29mmol)、葡甲胺(2.8g,14.47mmol)、甲醇(30.0g)和钯碳(0.5g，含钯10％)， 搅拌均匀，体系用氮气置换三次，再用氢气置换三次。随后反应体系保持25±5℃、氢气压力 0.2～0.3MPa搅拌反应24h。反应液过滤，体系旋转蒸发仪减压脱除溶剂，残余物加入甲醇 (50.0g)溶解，缓慢滴加丙酮(200.0g)，固体析出，过滤后干燥，得到福沙吡坦二甲葡胺 (5.14g,81.3％)[1,2]。

图二 福沙吡坦二甲葡胺的合成

该路线由于不涉及使用氯甲基类化合物进行福沙匹坦双酯的制备，规避了基因毒性化合物和潜在基因毒性化合物的使用，对于最终产品福沙吡坦二甲葡胺的质量提升具有重要意义。

参考文献

[1]邹平,张夏衡,王军强等. 福沙匹坦二甲葡胺的制备[P]. 江苏省: CN114478631A, 2022-05-13.

[2]赵志全,白文钦,孙秀玲等. 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法[P]. 山东省: CN104650142B, 2018-06-22.