亮丙瑞林的说明书

背景及概述^[1]

醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin/Leuprolideacetate，LA)是视丘下部所产生的黄体生成激素释放激素(LHRH，或称促性腺激素释放激素，GnRH)的高活性类似物(LHRH-A，GnRHA)，为合成的两端封闭的水溶性九肽，其氨基酸序列为5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺单醋酸盐(5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5)，在水、乙醇和丙二醇中可溶解，pKa6.9。可以刺激垂体分泌促性腺激素，诱发生殖器官生成类固醇。长期大量使用会抑制垂体分泌促性腺激素及睾丸或卵巢甾类的生成，可治疗或缓解多种性激素依赖性疾病如前列腺癌、宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟等。

结构

药理作用^[2]

本品是黄体生成激素释放激素(LHRH)的九肽合成类似物，能促使垂体前叶释放卵泡刺激素，从而使已提高的睾丸酮浓度降至去势水平。当停止给药后，促性腺激素和雄激素可回升到正常浓度。

用途^[2]

1. LA用于治疗前列腺癌

前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的肿瘤，目前治疗前列腺癌的主要手段有：放疗、化疗和雄性激素阻断疗法。雄性激素阻断疗法是治疗前列腺癌的基础。可以通过外科去势术或者通过雌激素、抗雄性激素和/或促性腺激素释放激素类似物来实施。20世纪70年代，Schally合成了LHRH-A，进行药物去势，减少体内睾酮水平，并因此获得了诺贝尔奖。Schally发现前列腺癌细胞中LHRH受体及受体基因表达较高，并认为LHRH-A可能对癌瘤有直接抑制作用。

2. LA用于治疗子宫内膜异位症

子宫内膜异位症(endometriosis)是一种常见的良性妇科疾病。临床研究观察到，在现有药物治疗过程中，病灶暂时或部分性消退，但始终都具有代谢活性和再生长潜能。因此，内异症药物治疗的目标应该是致力于缓解疼痛症状、改善生育能力、延缓症状复发时间。

LA用于子宫内膜异位症，其原理是由于LA与垂体GnHR受体亲和力强，且对肽酶分解的感受性低，短期应用会刺激垂体分泌促性腺激素，使卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)呈一过性增加，但长期连续应用则垂体的GnRH受体被耗尽，FSH、LH水平下降，最终造成体内低雌激素状态，引起内膜的蜕化和萎缩，缓解症状。

3. LA用于治疗中枢性性早熟

中枢性性早熟是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动，LHRH脉冲分泌引起的。LA通过抑制垂体的作用，减少性激素分泌。注射后短期内可引起黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的一过性升高，后期则导致垂体敏感性下降，LH和FSH也相应下降。临床推荐小剂量短期使用。分别采用醋酸甲羟孕酮口服和LA皮下注射治疗女童性早熟74例。结果表明，LA较醋酸甲羟孕酮更能有效地抑制垂体促性腺激素和性腺激素分泌，控制性征发育和延缓骨龄。

4. LA用于治疗子宫肌瘤

在乳房、卵巢及子宫内膜发现LHRH受体，并认为LHRH-A可能对癌瘤有直接抑制作用。LA可能会减少内源性雌激素浓度，减少蛋白质合成，使相关组织发生萎缩，导致核酸失活，引起肿瘤及子宫缩小，缓解发胖、痛经、不育及子宫平滑肌瘤症状，减少子宫大量出血。Ito[19]等比较了亮丙瑞林治疗前后肌瘤细胞的超微结构，发现治疗后细胞线粒体明显肿胀，溶酶体增多，细胞坏死、凋亡增加，数量减少，胞浆中的肌原纤维明显比治疗前少，肌瘤体积缩小。临床主要用于手术前治疗，能够使肿瘤体积缩小，消除贫血和月经过多的症状，利于手术治疗。

5. LA用于辅助治疗乳腺癌

研究采用LA辅助治疗激素受体和淋巴结双阳性的围绝经期前乳腺癌患者，结果表明，采用LA缓释剂3个月辅助治疗受体阳性的围绝经期前妇女与采用CMF方案(环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶的联合用药)治疗有相同的疗效。因此，3个月缓释剂LA可以作为一种副作用较少的替代化学疗法。

6. LA用于治疗老年痴呆症

第10届阿尔茨海默病国际研讨会上有消息称，亮丙瑞林、免疫疗法，或可改善阿尔茨海默病患者症状。临床医生注意到，部分同时患有阿尔茨海默病和前列腺癌的男性病人，在使用亮丙瑞林的过程中认知能力有所改善。新近的研究表明，亮丙瑞林也具有降低小鼠β-淀粉样蛋白水平的作用。

7. LA的副作用

虽然LA已经用于许多性激素依赖性疾病，是一种比较安全的药物，但是应用LA也会出现一些副作用。例如糖尿病人使用期间会出现血糖升高现象，部分病人出现肝功能下降和黄疸症状。LA在首次用药初期会一过性地促进睾酮的分泌，可导致骨性疼痛加剧、尿潴留和脊髓压迫症状。

治疗前列腺癌的主要不良反应为勃起功能障碍、潮热，也会引发心血管并发症和乳房女性化等症状。对于女性患者长期使用会出现一系列停经后雄激素样症状的副作用，如发热和盗汗，头痛，情绪抑郁，胃肠功能紊乱，痤疮，性欲减退，体重增加，乳房变化等。由于LA对雌激素有抑制作用，所以长期使用会造成女性患者的骨密度下降。

不良反应^[2]

主要副作用为发热、热感及AST、ALT、γ—GTP、AKP升高。有时出现颜面潮红、发汗、性欲减退、阳痿、女性化乳房、睾丸萎缩、会阴部不适感等内分泌系统现象；出现心电图异常及心、胸比例增大、骨疼痛、肩、腰背、四肢疼痛、尿潴留、尿频、血尿、恶心、呕吐、食欲不振、皮疹、瘙痒等过敏反应及注射部位疼痛、硬结、发红。罕见水肿、胸部压迫感、发冷、倦感、体重增加、知觉异常、耳鸣、听力下降、TG升高、尿酸及BUN升高等。

注意^[2]

(1)对本品或对合成LHRH衍生物有过敏史者禁用。

(2)首次应用本品，有时出现暂时性骨痛加剧，可行对症治疗。

(3)对有可能出现尿潴留或脊髓压迫症者，除应慎重用药外，还应在用药开始后的1个月内进行周密观察，并采取适当的处理措施。

(4)每次应更换注射部位，不要在同一部位反复注射。

(5)用附加的悬浊液配制时，摇动以不起泡为限，使粒子充分悬浊后立即使用。

制备^[4]

亮丙瑞林的合成工艺，包括以下步骤：

（1）由Fmoc-Pro-OH和替代度为0.2mmol/g～1.2mmol/g的HMPB-AM树脂为起始原料，得到Fmoc-Pro-HMPB-AM树脂；

（2）将Fmoc-Pro-HMPB-AM树脂采用Fmoc/tBu固相法逐一偶联的方式依次连接具有保护基团的氨基酸，合成得到侧链全保护亮丙瑞林前体肽-HMPB-AM树脂；

（3）对侧链全保护亮丙瑞林前体肽-HMPB-AM树脂进行切割，得到侧链全保护亮丙瑞林前体肽；

（4）对侧链全保护亮丙瑞林前体肽经过乙胺化，得到侧链全保护亮丙瑞林；

（5）对侧链全保护亮丙瑞林经过脱侧链保护基团的反应，获得亮丙瑞林粗肽；

（6）对亮丙瑞林粗肽经过高压液相柱分离纯化、冻干机冻干得到亮丙瑞林精肽。

主要参考资料

[1] 醋酸亮丙瑞林的临床应用和制剂研究进展

[2] 常用新药手册

[3] 最新药物手册

[4] CN201410636325.9亮丙瑞林的合成工艺