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羟乙基淀粉的药理作用

发布日期:2019/5/15 16:30:14

背景及概述[1]

自20世纪30年代,明胶胶体代血浆问世以来,至今已有近80年的历史。第一次世界大战期间发明了人工合成的聚乙烯吡咯烷酮(PVP),二战中又出现了微生物合成的右旋醣酐(Dextran),70年代中期美国研制出羟乙基淀粉(HydroxyethylStarch,HES),我国由中国协和医科大学、中国医学科学院输血及血液研究所,于1958年和1967年分别研究成功右旋醣酐和羟乙基淀粉,并在国内迅速形成产业化,这对我国预防和治疗低血容量和休克患者发挥了重大作用,挽救了难以计数的生命。在临床上,羟乙基淀粉常用做容量治疗,静脉给药后,可迅速增加血容量,常用于救治因大出血,烧伤或其他外伤引起的休克或出血症,能防止回流血容量引起的循环障碍造成的各器官血流量、氧供量减少而出现的器官功能衰竭。几十年的实验研究与临床应用实践表明,从临床应用安全和血浆扩容量效果评价,羟乙基淀粉已成为世人用于治疗失血性和各种原因引起的休克病人的首选药品‑‑血浆代用品。国外报导自1978年至1992年15年间,临床使用明胶、右旋醣酐、羟乙基淀粉三种血浆代用品数量比较,至1992年羟乙基淀粉用量是前二种10倍以上;在安全性方面,以临床最为忧心的过敏反应看,也是羟乙基淀粉为最低(0.054%),只相当于明胶的1/6,右旋醣酐的1/4.7,甚至比人白蛋白还低一倍;再加上原料来自天然玉米,既容易得到又价廉物美,而且工艺相对较简,便于推广生产。另由于羟乙基淀粉的化学组成和结构类似于人体肝醣原,在血管内循环易于代谢,绝大部分从尿中排出,因而在器官内几乎无积蓄,广大临床工作者都乐于采用。

制剂规格[3]

注射液:6%;10%。

药理作用[2]

1. 扩容、提高血浆渗透压和改善血流动力学

HES根据相对分子质量和取代级的不同可划分成许多类型:第1代HES(6%HES450/0.7)是一种高相对分子质量高取代级HES;第2代是中相对分子质量中取代级。1981年,德国推出半衰期更短的中相对分子质量低取代级HES溶液(HES200/0.5),即第2代HES。第3代为中相对分子质量低取代级的,即2005年推出的HES溶液(130/0.4)。大量研究证明,HES具有扩容及提高血浆渗透压的作用,研究发现不同的HES在扩容方面没有明显差异,6%HES130/0.4(万汶)和6%HES200/0.5(贺斯)在神经外科患者急性扩容性血液稀释过程中,均能稳定血流动力学,增加心排血量,具有相同的扩容效力。

2. 改善血液流变学、降低全血黏度和改善微循环

低血容量时,微循环由于血液的黏滞度增加,血流速度减慢,组织器官灌注受到影响。研究表明,HES具有稳定渗透压、优化组织灌注、改善氧供、预防内皮细胞缺氧后损伤等有利作用,通过稀释血液,降低血液黏滞度,改善血流动力学,从而改善组织灌注和氧合。

3. 防止和堵塞毛细血管漏休克、败血症等疾病

常伴有毛细血管通透性增加,其可通过扩散发展到\全身炎性反应,甚至发展成多器官功能障碍综合征。HES因具有合适大小及形状的分子塞堵漏从而能够减少清蛋白渗漏,减轻组织水肿,并且能抑制炎性介质表达,防止中性粒细胞黏附而起到维持血管内渗透压的作用。临床研究发现围术期应用HES进行液体复苏,不仅具有扩容作用,且中相对分子质量的HES可减少毒血症患者的毛细血管漏,对器官缺血/再灌注损伤有保护作用,其原因是一定相对分子质量的HES堵住了受损区域。

4. 调控炎性介质和减轻炎性反应据研究报道,

HES除了对血流动力学具有稳定作用外,还具有抗炎作用。它能减少炎性介质释放,减轻炎性反应。机体在受到严重损伤时,可激活免疫系统,炎性细胞活化,释放大量炎性介质,严重时可导致多器官功能障碍综合征。早期发现并对其炎性介质进行调控可有效地阻止其发展,降低全身炎性反应综合征和多器官功能衰竭等并发症发生率的关键是减少促炎性细胞因子释放、维持炎性因子的平衡。临床研究发现,应用HES200联合呋噻米治疗全身炎性反应综合征能明显改善症状,且改善炎性反应。

5. 对凝血功能的影响

HES可降低红细胞聚集性,降低血液黏度,减少血管阻力,改善血液的高凝状态,其对凝血的影响主要取决于相对分子质量和输注的量,不同类型的HES对凝血功能的影响不同。HES130/0.4的相对分子质量和取代级较低,对血小板黏附聚集无明显影响。应用Sonoclot分析仪观察低分子HES对乙型肝炎肝硬化脾切除术患者血小板和凝血功能的影响,发现小剂量低分子HES对乙型肝炎肝硬化脾切除术患者的凝血功能有一定的干扰,但未超出机体的代偿范围。但也有学者认为,6%HES用于扩容时会不同程度地损害血小板功能。Scharbert等“。发现HES的相对分子质量越大、取代级越高、剂量越大,对血小板功能损伤的可能性越大,其机制不是很明确。这一结论的差异可能与输注速度和输注剂量有关。

处方应用[3]

羟乙基淀粉具有容量扩充效应和血液稀释效应。临床主要用于治疗和预防循环血量不足或休克,如失血性休克、创伤性休克、感染性休克等;也可用于血管闭塞性脉管炎,脑血栓和心肌梗死。最大剂量为33mL/(kg·d),最大输液速度为20mL/(kg·h)。治疗的时间和剂量取决于低血容量的时间和程度。

用法和用量[3]

静滴,每次500~1000ml,一日1次,10~14日为一疗程,两疗程间停药1周。

用药说明[3]

(1)本品剩余液体不宜再用。

(2)其他参见右旋糖酐40。

注意事项[3]

1.不良反应极少出现过敏反应;长期给予中、高剂量,常常会导致一种难治性瘙痒,发生的可能性与使用剂量有关。

2.本药仅供静脉给药,其用量及输液速度根据患者失血情况、血液浓缩程度而定。开始的10~20mL应缓慢输入,并观察患者反应(过敏反应)。对失血性休克患者,输注速度宜快,但对烧伤或感染性休克等宜缓慢滴入。

3.给予羟乙基淀粉后,血清淀粉酶的浓度会升高。

4.药物过量输入后应立即停止给药,必要时使用利尿剂。如果出现严重甚至非常严重的过敏样反应,应首选肾上腺素治疗。

5.严重充血性心力衰竭、肾功能衰竭、严重凝血障碍、液体负荷过重、液体严重缺乏、脑出血、淀粉过敏的患者禁用。

6.妊娠早期只在绝对必需时使用,有肺水肿及慢性肝病的患者慎用。

其他应用[4]

羟乙基淀粉作为工业助剂主要是利用其糊液的增稠性。羟乙基淀粉具有亲水性.随着取代度的增高,糊化温度下降这是因为轻乙基的存在破坏了淀粉分子间的氢键,降低了淀粉溶解需耍的能量。羟乙基淀粉能在较宽的pH值范围内使用却不会影响其性质。由于它所具有的这些特性使得其在许多领域中得到广泛的应用

1.在造纸工业中的应用

羟乙基淀粉广泛用于造纸工业中。因其糊化温度低,常以颗粒形式用作配料添加剂,使纸张强力增大.出于羟己基压抑了淀粉分子间氢键,使得羟乙基淀粉薄膜性质得到改善它不仅成膜性好,薄膜光滑、透明、易弯曲,且没有徽孔,抗脂性好,困此,它能提高材料的光泽及对油脂类物质韵抵抗性这些性质特别适用于与脂或油接触的纸,比如点心、面包的包装纸等。羟乙基淀粉是非离子性的,能与大多数的胶液配方及涂层相容,优良、连续的成膜性是羟乙基淀粉用于纸张上浆、具有良好抗油性的主要原因:据报道,羟乙基淀粉是变性淀粉中最好的纸张施胶剂。国外研究羟乙基淀粉的历史较长,巳形成系列产品,能适应各种条件下的造纸要求,仅次于阳离子淀粉,而我国对羟乙基淀粉的研究不多,在纸方面还是十空白。

2.在纺织工业方面的应用

羟乙基淀粉广泛应用于纺织工业中的经纱上浆,膜的强度及可弯曲性提高了织造时的耐磨性,且对大多数纤维具有粘着性.这就改善了纤维和纤维的结合,羟乙基淀粉的稳定性确保了上浆的均匀性.从而提高了织造的效率与合成的上浆剂不一样,羟己基淀粉用一种简单的酶水解溶液处理就容易褪掉,羟乙基淀粉电适用于纺织品整理中。特别是永久抗皱。羟乙基淀粉良好的水溶性、糊液稳定性、强分散能力,高给色量、易洗除等特胜,很适宜做印花糊料。

3. 其他工业中的应用

在化妆品中,由于羟乙基淀粉的非离子性、它与染发药剂相客性好。良好的浸润性,适于做染发剂的增稠剂。此外可用作牙膏配方中的增稠剂。羟乙基淀粉还可部分代替价格昂贵的羟乙基纤维素用越涂料增稠剂,不但能使辣料增稠,同时还能赋予涂料优异流变性。在石油工业中,羟乙基淀粉可以代替羟乙基纤维素,是一种新发展起来的钻井液添加剂,在饱和盐水辟解液、淡水辟解液和人工海水降解液中均具有优异的降失水性能,并具有良好的抗钙、抗镁能力。将羟乙基淀粉阳离子化制得的复台娈性淀粉在絮凝、破乳方面具有优异的性能,可以作为污水处理剂,原油破乳剂。

制备[4]

通常羟乙基淀粉是淀粉在碱性条件下与环氧乙烷反应生成的:

环氧乙烷的环张力大,在淀粉离子的攻击下很容易开裂,进行双分子亲核取代反应。在羟乙基化反应中,环氧乙烷仅能与脱水葡萄糖单位中的3个羟基的任何个起反应,还能与已取代的羟乙基起反应,形成氧乙烯支链。这种连锁反应的结果使得有大于3个分子的环氧乙烷与个葡萄糖单元反应,从而得到大于理论上最大取代度的表现取代度因而羟乙基淀粉与磷酸酯,阳离子等许多变淀粉不一样,耍用摩尔取代度表述葡萄糖单元上羟基的平均数。

主要参考资料

[1] CN201110174861.8一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法

[2] 羟乙基淀粉的药理作用和临床应用研究进展

[3] 临床处方药物手册

[4] 羟乙基淀粉的制备与应用