羟乙基淀粉安全性的思考

2013年6月14日，鉴于安全考虑，欧洲药品管理局（EuropeanMedicines Agency, EMA）发布声明指出，药品风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk AssessmentCommittee, PRAC）建议将羟乙基淀粉（hydroxyethylstarch, HES）退市[1]。之后的6月24日，美国食品和药品管理局（FDA）在官网指出，鉴于增加死亡率和出血风险并可能造成严重肾脏损伤的原因，对HES发出黑框警告[2-3]。而早在1978年，FDA就因增加血粘度和影响凝血功能将明胶类血浆代用品从市场上撤销[4]。这些事件的发生为血浆代用品的研发和临床使用蒙上了阴影。尤其是在当前天然胶体来源紧张，价格昂贵，且有血源性疾病传播风险的大背景下，寻找理想的血浆代用品临床意义重大。

在血浆代用品的发展史中，不同类型的胶体溶液为挽救人类的生命做出了巨大的贡献。从次世界大战，第二次世界大战到越南战争，从动物源性明胶、天然白蛋白、右旋糖酐到植物源性的HES在临危患者急救中扮演了重要的角色。然而在医学和科学技术突飞猛进的今天，我们对血浆代用品的要求不仅仅局限在临危状态下对生命的急救，而对它的安全性和效果提出了更高的要求。近百年来，人工胶体不断推陈出新，通过各种改良试图达到的扩容效力和最小的副作用。

胶体溶液作为血浆代用品在临床中主要用于补充血容量，维持有效循环血容量的稳定。而在体外循环中，胶体溶液作为常规基础预充液，主要用于弥补血液稀导致的血浆蛋白浓度降低，维持一定的胶体渗透压，避免渗透压过低对机体的损伤。这种情况在低体重患者，尤其是婴幼儿中显得格外重要。与危重症患者补充血容量不同的是，体外循环是一个临时性急性血液稀释的过程，患者并没有原发或持续的血容量丢失。所以在体外循环领域胶体液的选择上，我们主要考虑胶体产品维持胶体渗透压的效果（扩容效果）和安全性，而对它扩容持续时间（半衰期和代谢速度）的要求并不很高。

我们临床常用的胶体溶液由天然胶体和人工胶体两大类，天然胶体主要指血浆和白蛋白，由于来源有限，价格昂贵，且具有传染血源性疾病的可能，不可能在体外循环中普遍使用，仅限于在婴幼儿和严重低白蛋白血症的患者使用。人工胶体可以避免这些缺点，在成人体外循环中普遍使用，但其毒副作用不容忽视。

目前常见的胶体有右旋糖酐、明胶和羟乙基淀粉三大类。右旋糖酐作为第二代人造胶体于20世纪40年代应用于临床，因其对凝血功能影响较大，过敏反应发生率高且严重已较少在临床使用[5-6]。明胶类胶体液属于代人造胶体，出现于20世纪初，是由动物的皮、骨、肌腱中的胶原经水解后提取的多肽类高分子聚合物，早期因凝点高、粘度高等副作用未能临床普及。随着科技的发展明胶液体逐渐成熟，形成脲联明胶（聚明胶肽）和改良液体明胶（琥珀酰明胶）两大类，并广泛应用于临床。明胶类液体分子量小，清除彻底，对肾功能影响较小，但其可能传染动物源性疾病、过敏反应相对高发，扩容效果有限且对凝血功能会有一定影响。明胶类液体曾在1978年因增加血粘度和对凝血功能的影响被FDA撤销。近年来随着HES类胶体液的日渐成熟，临床应用逐年减少。

HES出现于70年代，属于第三代人造胶体，是源自植物的一类由支链粉衍生出的复合物。它的扩容效能和时限以及副作用主要是由葡萄糖分子的羟乙基取代程度(即取代级)、平均分子质量和葡萄糖C2与C6位上羟乙基基团的个数比(C2／C6比率)决定。HES的平均相对分子质量越大，取代级和C2／C6比率越高，在血管内的驻留时间就越长，扩容强度越大。但相应的，也就越容易在人体内蓄积，对凝血系统和肾功能的影响也越显著。经过代（HES480/0.7）、第二代（HES200／0.5）到目前临床大规模使用的第三代HES（HES130/0.4）的发展，随着分子量、取代级的降低和C2／C6的优化，与其他胶体液相比，第三代HES既保证了扩容效果和时效的稳定，同时也大幅降低了肾毒性和对凝血功能的影响。因此，在临床得到广泛的使用，并将使用范围扩展至婴幼儿，成为目前最安全的血浆代用品。

自2009年，液体治疗领域知名教授Boldt及其团队发表在《Anesthesiaand Analgesia》上关于HES和白蛋白在体外循环中对脏器功能和炎性反应评价的论文被证实造假后，其数十篇文章被证实存在造假行为，这影响了多篇重要荟萃分析的结果及相关指南的变更[7]。

近来，剔除了Boldt的文章后，多项大样本荟萃分析、CochraneLibrary以及美国和欧洲的危重医学会认为HES在危重症患者中应用的结果并不优于晶体，甚至在凝血和肾毒性方面有明显的副作用，不建议使用HES或是明胶用于液体复苏治疗。2012年，三项重要的随机双盲对照研究（6S、CRYSTMAS、CHEST研究）显示：与晶体液相比，在严重感染患者中，HES并不优于晶体液，甚至增加死亡率和肾损伤[8-10]。近三年来，包括CochraneLibrary以及JAMA和BMJ在内的多项Meta分析也显示了相同的结果[11-19]。另外在一项涉及需要体外循环心脏手术的970例患者和18个临床对照试验的Meta分析显示，HES增加出血、出血导致的二次手术以及血制品的使用，且与HES的分子量和取代级无关[20]。鉴于以上这些证据，2013年6月14日， EMA发布声明指出， PRAC建议将羟乙基淀粉退市[1]。10天后，FDA在综合分析了这些数据后对羟乙基淀粉发出黑框警告，给出了如下建议[3]：1. 不要给包括败血症和ICU患者在内的成人危重患者使用HES。2.肾功能不全患者避免使用。3.一旦出现肾损伤立即停用。4.对于使用HES的患者均应持续监测肾功能至少90天。5. 需要体外循环的心脏手术患者应避免使用HES。6. 一旦出现凝血功能障碍，应立即停用。此外，欧洲危重医学会和美国危重医学会在败血症等危重患者液体复苏时，不推荐使用HES或明胶类人工胶体，而将晶体液列为首选[21]。

在一些权威杂志和欧美药品管理部门对HES安全性提出警示甚至建议退市的情况下，虽然我国目前官方还没有给出指导性意见，但这些结果应该引起临床医生的重视。虽然上诉结果主要集中在危重医学领域，但在肾毒性和凝血功能等的安全性方面并不局限于危重病患者。尤其是在心脏直视手术的体外循环中，出血和急性肾损伤是心脏术后常见的并发症，胶体预充液的安全性不容忽视。在美国FDA给出的警示中，明确提出“需要体外循环的心脏手术患者应避免使用HES”。但另一方面，与危重症患者扩容中晶体液和胶体液不同的是，在体外循环急性稀释中，胶体液的主要作用是维持胶渗压稳定，而不是扩容的需要，这在低体重患者中尤为重要。在天然胶体昂贵和匮乏的背景下，虽然人工胶体出现了这样的问题，但在体外循环领域，完全避免人工胶体的使用是不可能的。据此，我们提出下面这些建议：1.密切关注欧洲、美国及中国的药品监管部门对人工胶体的评价及更新的强有力的循证医学证据的出现。以目前的证据并不能完全否定HES甚至明胶在体外循环的使用。2. 在上述循证医学证据的警示下，对于具有肾功能不全和凝血功能障碍倾向的患者应尽量避免或限制人工胶体的使用。3.人工胶体的副作用都具有剂量依赖性，应尽量减少人工胶体用量，而通过天然胶体、超滤、利尿等手段维持胶渗压的稳定。4.贺斯和明胶对凝血功能的影响机制尚不明确，有可能只针对某类患者存在影响，所以有必要进一步揭示凝血功能障碍的机制，从而针对不同类别患者，合理使用不同类型的人工胶体，使患者程度受益。

    综上所述，对于HES事件，我们既不可盲从，也不可忽视，应该从临床和科学的角度慎重思考，合理利用胶体溶液。同时也说明在血浆代用品方面，广阔的前景与荆棘的道路并存。

参考文献：

[1].http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/06/news_detail_001814.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

[2]. http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ucm358271.htm#data

[3].http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm358349.htm

[4].Foodand Drug Administration, HHS. List of drug products that have been withdrawn orremoved from the market for reasons of safety or effectiveness [R]. ProposedRules, 1998, 63 (195):54084

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